Tên chung quốc tế: Mefloquine.
Mã ATC: P01BC02.
Loại thuốc: Thuốc chống sốt rét.
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 250 mg mefloquin hydroclorid (tương đương với 228 mg mefloquin base).
Viên nén 274 mg mefloquin hydroclorid (tương đương với 250 mg mefloquin base).
Dược lý và cơ chế tác dụng
Mefloquin là thuốc chống sốt rét tổng hợp, dẫn chất của 4-quinolinemethanol, có liên quan đến quinin. Thuốc có tác dụng diệt thể phân liệt trong máu và có tác dụng chống các dạng hồng cầu vô tính của đại đa số chủng P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale, bao gồm cả các chủng P. falciparum kháng cloroquin và kháng pyrimethamin-sulfadoxin. Mefloquin không có tác dụng chống các giao tử bào trưởng thành hoặc các giai đoạn phát triển của ký sinh trùng sốt rét trong gan.
Trong thực tế lâm sàng, mefloquin được sử dụng cả trong dự phòng và điều trị sốt rét và để giảm sự lan truyền của P. vivax, P. ovale và P. malariae. Hiện nay, thuốc được hạn chế sử dụng do có lo ngại về sự kháng thuốc.
Cơ chế chính xác tác dụng chống sốt rét của mefloquin chưa được biết rõ. Giống như cloroquin và quinin, mefloquin ngăn cản khả năng chuyển hóa và sử dụng hemoglobin hồng cầu của ký sinh trùng sốt rét. Nghiên cứu cho thấy mefloquin gắn vào lipoprotein tỷ trọng cao trong huyết thanh, đặc biệt là lipopeptid apo-A và được cung cấp cho hồng cầu để tương tác với stromatin là một protein đặc hiệu của màng hồng cầu. Sau đó, mefloquin được chuyển tới ký sinh trùng trong tế bào theo con đường dùng cho phospholipid ngoại sinh. Hồng cầu bị nhiễm ký sinh trùng sốt rét giai đoạn trưởng thành tích lũy phospholipid từ các nguồn ngoại sinh. Hai protein có ái lực cao gắn mefloquin đã được xác định ở một vài chủng P. falciparum. Một hoặc cả hai protein đó đóng vai trò vận chuyển phospholipid trong hồng cầu nhiễm ký sinh trùng sốt rét. Tuy cần phải nghiên cứu thêm, mefloquin có thể có tác dụng chống sốt rét bằng cách phá vỡ màng vận chuyển các yếu tố liên quan đến sự hấp thu phospholipid của ký sinh trùng. Đang nghiên cứu để làm rõ thêm đặc điểm của các protein gắn mefloquin và quá trình tích luỹ mefloquin vào trong ký sinh trùng.
Giống như cloroquin và quinin, mefloquin ức chế các dạng nhẫn muộn và dưỡng thể sớm (early trophozoites) mạnh hơn so với giai đoạn nhẫn sớm hoặc dạng thể phân liệt trưởng thành. Tuy ý nghĩa về lâm sàng còn cần phải xác định, quinin và mefloquin đã gây thay đổi tương tự về hình thể trong giai đoạn nhẫn trong hồng cầu của P. falciparum và P. vivax. Bất thường chính siêu cấu trúc do mefloquin tạo ra là sự phình to các không bào thức ăn của ký sinh trùng sốt rét.
Ngoài ra, mefloquin còn là một chất ức chế cơ tim nhưng không mạnh bằng quinin.
Kháng mefloquin có thể gây ra cho ký sinh trùng sốt rét và xảy ra ở vùng dùng mefloquin. P. falciparum in vitro kháng mefloquin cũng được xác định ở vùng trước khi dùng mefloquin (kháng nội tại).
Dược động học
Dược động học của mefloquin có thể bị thay đổi do nhiễm ký sinh trùng sốt rét, tác dụng chủ yếu là làm giảm thể tích phân bố và sự thải trừ toàn bộ.
Mefloquin được hấp thu tốt qua đường uống (87 ± 11%). Nồng độ đỉnh đạt được sau uống là 6 – 24 giờ, thức ăn làm tăng sinh khả dụng của mefloquin khoảng 40 %.
Phân tích lâm sàng cho thấy nồng độ mefloquin trong máu khoảng 915 nanogam/ml cho hiệu quả dự phòng chống bệnh sốt rét 99%, nồng độ 620 nanogam/ml với hiệu quả 95% và nồng độ 462 nanogam/ml với hiệu quả 90%. Dự phòng bằng mefloquin trong phác đồ khuyến cáo hiện nay 1 tuần trước khi vào vùng có sốt rét có nồng độ thuốc trong huyết tương chưa đạt được nồng độ ổn định và cơ thể chưa bảo vệ đầy đủ lúc phơi nhiễm lần đầu với sốt rét. Dùng mefloquin 250 mg/ngày trong 3 ngày đạt được nồng độ ổn định trong máu sau liều thứ 3.
Hấp thu mefloquin qua đường tiêu hóa không giảm nhiều ở người bị sốt rét không biến chứng so với người khoẻ mạnh, nhưng hấp thu đường tiêu hóa có thể không đầy đủ và không chắc chắn ở người bệnh bị sốt rét biến chứng như sốt rét thể não. Các thông số dược động học khác như thể tích phân bố, hệ số thanh thải và nửa đời thải trừ cũng khác ở người sốt rét không biến chứng so với người khoẻ mạnh.
Phân bố rộng rãi trong dịch và mô cơ thể. Mefloquin tập trung với mức độ lớn ở hồng cầu so với huyết tương. Nồng độ thuốc cao như vậy là do ái lực thuốc gắn vào màng hồng cầu cao. Thể tích phân bố cao (khoảng 20 lít/kg ở người lớn khoẻ mạnh, 11,95 lít/kg ở trẻ 6 – 24 tháng và 8,84 lít/kg ở trẻ 5 – 12 tuổi). 98% mefloquin gắn với protein huyết tương.
Thời gian bán hấp thu khoảng 0,36 – 2 giờ, nồng độ của thuốc duy trì được trong một thời gian dài, mefloquin tập trung ở hồng cầu với nồng độ tương đối ổn định, gấp đôi so với trong huyết tương. Mefloquin được chuyển hóa ở gan. Chất chuyển hóa chính có trong huyết tương và trong nước tiểu không có hoạt tính là acid quinolin carboxylic. Nửa đời thải trừ của mefloquin trung bình khoảng 21 – 22 ngày (dao động từ 13 đến 33 ngày) ở người lớn và khoảng 9,8 – 10,7 ngày ở trẻ em. Mefloquin đào thải chủ yếu vào mật và phân. Khoảng 13% liều dùng đào thải ra nước tiểu dưới dạng không đổi (9%) và dưới dạng chất chuyển hóa (4%).
Thuốc vào sữa một lượng nhỏ so với nồng độ thuốc trong máu của người mẹ cho con bú.
Thẩm phân máu không loại bỏ được mefloquin và chất chuyển hóa là acid quinolin 4-carboxylic.
Chỉ định
Điều trị cơn sốt rét không biến chứng, đặc biệt ở vùng có ký sinh trùng sốt rét kháng cloroquin.
Dự phòng sốt rét ở vùng có nguy cơ cao kháng thuốc.
Chống chỉ định
Mefloquin không sử dụng cho những người bệnh có tiền sử bệnh tâm thần, động kinh, những người bệnh nhạy cảm với mefloquin, hoặc nhạy cảm với các chất có cấu trúc liên quan như cloroquin, quinin, quinidin.
Suy gan hoặc suy thận nặng.
Blốc tim bậc 1 hoặc 2.
Điều trị dự phòng ở người có tiền sử co giật.
Thận trọng
Thận trọng khi dùng cho người lái xe, vận hành máy móc vì nguy cơ gây chóng mặt, rối loạn giác quan về thăng bằng phản ứng thần kinh hoặc tâm thần có thể xảy ra trong khi điều trị và 2 – 3 tuần sau khi ngừng thuốc.
Trong dự phòng bằng mefloquin, nếu xuất hiện các rối loạn như lo âu, trầm cảm, kích động hoặc lú lẫn, phải xem đây là những tiền triệu chứng của những tác dụng phụ nghiêm trọng hơn, do đó cần ngừng thuốc.
Đối với những người bệnh rối loạn tâm thần, chỉ nên sử dụng mefloquin khi cần thiết.
Không dùng mefloquin lâu quá một năm. Nếu dùng lâu, phải định kỳ kiểm tra chức năng gan và mắt (thuốc có thể làm giảm chức năng gan và gây tổn thương mắt).
Thời kỳ mang thai
Mefloquin gây quái thai ở động vật thí nghiệm. Dùng mefloquin có nguy cơ làm thai chết lưu. Phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu của thai kỳ dùng mefloquin có thể gây nguy cơ dị tật bẩm sinh cho thai nhi. Không nên dùng thuốc trong thời kỳ mang thai. Tuy nhiên ở những vùng có P. falcifarum kháng thuốc, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) khuyến cáo dùng mefloquin để dự phòng sốt rét trong 3 tháng thứ 2 và thứ 3 thai kỳ. WHO không khuyến cáo dùng mefloquin trong 3 tháng đầu thai kỳ do còn có ít thông tin về độ an toàn.
Phải tránh mang thai trong khi dùng và 3 tháng sau khi dùng mefloquin.
Thời kỳ cho con bú
Các dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của mefloquin đối với trẻ em chưa được nghiên cứu đầy đủ. Mefloquin qua được sữa mẹ nhưng nguy cơ gây tác động đến trẻ em được coi là rất ít. Tuy nhiên, chưa có tài liệu về độ an toàn và phòng bệnh cho trẻ sơ sinh; có thể nồng độ thuốc trong sữa mẹ sẽ cao hơn sau các liều điều trị hoặc phòng bệnh hàng tuần vì mefloquin có nửa đời dài.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Mefloquin có nửa đời thải trừ dài nên các ADR có thể xảy ra kéo dài tới vài tuần sau liều cuối cùng. ADR phổ biến nhất là chóng mặt (20%) và buồn nôn (15%).
Thường gặp, ADR > 1/100
Toàn thân: Chóng mặt, nhức đầu, ngủ gà, mất ngủ.
Thần kinh: Rối loạn thăng bằng.
Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng.
Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
Toàn thân: Suy nhược, chán ăn, mệt mỏi, sốt, rét run.
Máu: Tăng bạch cầu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.
Tuần hoàn: Hạ huyết áp, tăng huyết áp, mặt đỏ bừng, ngất, tim nhanh tim chậm, loạn nhịp tim, ngoại tâm thu.
Da: Phản ứng da, ngoại ban, ban đỏ, mày đay, ngứa, rụng tóc. Cơ xương: Yếu cơ, co cơ, đau cơ, đau khớp.
Thần kinh: Bệnh lý thần kinh, dị cảm, co thắt.
Tâm thần: Vật vã kích thích, trầm cảm, hay quên, lú lẫn, ảo giác, phản ứng tâm thần và paranoit.
Mắt: Rối loạn thị giác.
Tai: Ù tai.
Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
Tuần hoàn: Blốc nhĩ – thất.
Thần kinh: Bệnh não.
Gan: Transaminase tăng nhất thời.
Da: Hội chứng Stevens-Johnson, hồng ban đa dạng.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Trong các xét nghiệm thấy có sự tăng transaminase nhất thời, nhưng không rõ sự tăng này do mefloquin hay do bệnh. Nếu dùng tổng liều trên 1 000 mg mefloquin/ngày, thì thường gặp triệu chứng buồn nôn, chóng mặt và nôn, thông thường sẽ hết trong vòng 24 – 28 giờ.
Liều lượng và cách dùng
Cách dùng
Uống thuốc với nhiều nước (khoảng 240 ml), trong bữa ăn (người lớn). Thuốc có vị đắng.
Không dùng cho trẻ dưới 6 tháng tuổi và trẻ cân nặng dưới 5 kg. Viên nén có thể bẻ, nghiền thành bột để trộn với sữa, sirô, hoặc các đồ uống khác.
Uống nhắc lại liều đã dùng nếu bị nôn trong vòng 30 phút sau khi uống thuốc, uống nhắc lại 1/2 liều đã dùng nếu nôn trong vòng 30 – 60 phút sau khi uống thuốc.
Không dùng mefloquin trong vòng 12 giờ điều trị bằng quinin, quinidin và/hoặc cloroquin.
Nếu sử dụng các vắc xin sống bất hoạt thì phải dùng trước 3 ngày khi bắt đầu sử dụng mefloquin.
Liều lượng
Sau đây là liều khuyến cáo của Tổ chức y tế thế giới. Liều mefloquin được tính theo mefloquin base. Không khuyến cáo là thuốc sử dụng hàng đầu trong điều trị. Dự phòng trong trường hợp có nguy cơ cao.
Điều trị sốt rét không biến chứng cho người đi du lịch chưa được miễn dịch:
Người lớn và trẻ em:
Uống 25 mg/kg thể trọng (liều tối đa 1250 mg) theo phác đồ như sau: Bắt đầu uống 15 mg/kg thể trọng (750 mg), sau 6 – 24 giờ tiếp theo uống 10 mg/kg (500 mg).
Điều trị sốt dịch đối với P. falciparum không biến chứng tại địa phương có bệnh lưu hành:
Người lớn và trẻ em: Uống 25 mg/kg cùng một đợt 3 ngày điều trị bằng artesunat; liều mefloquin có thể được chia ra để uống theo phác đồ trên (bắt đầu uống 15 mg/kg thể trọng, sau 6 – 24 giờ tiếp theo uống 10 mg/kg) hoặc uống 8,3 mg/kg một lần/ngày, trong 3 ngày.
Dự phòng sốt rét:
Người lớn: Uống 1 viên mefloquin 250 mg/tuần vào một ngày cố định; bắt đầu uống ít nhất 1 tuần, nhưng tốt hơn khi uống 2 – 3 tuần trước khi lên đường đi vào vùng có sốt rét và trong thời gian ở đó phải uống thuốc hàng tuần, uống tiếp 4 tuần sau khi rời vùng có sốt rét lưu hành.
Trẻ em: Liều cơ bản là 5 mg/kg thể trọng, uống một lần/tuần, hoặc có thể dùng liều đơn cho 1 tuần như sau:
Trẻ 5 – 15,9 kg (3 tháng tuổi đến 3 năm 11 tháng): 62,5 mg.
Trẻ 16 – 24,9 kg (4 tuổi đến 7 năm 11 tháng): 125 mg.
Trẻ 25 – 44,9 kg (8 tuổi đến 12 năm 11 tháng): 187,5 mg.
Trẻ 45 kg trở lên: Liều người lớn.
Sau khi uống một liều điều trị người bệnh có thể bị chóng mặt nhức đầu, nhưng sẽ hết sau vài ngày.
Liều dùng trong suy thận và suy gan:
Nhà sản xuất không có khuyến cáo đặc biệt điều chỉnh liều khi suy thận hoặc suy gan. Khi mefloquin được dùng để dự phòng sốt rét, có ít dữ liệu cho thấy phải điều chỉnh liều ở người thẩm phân máu. Dự phòng và điều trị sốt rét bằng mefloquin không được đưa vào Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh sốt rét của Bộ Y tế ban hành 2009.
Tương tác thuốc
Không được sử dụng halofantrin cùng hoặc trong vòng 15 tuần sau liều cuối cùng của mefloquin do nguy cơ làm tăng loạn nhịp tim gây tử vong.
Dùng ketoconazol đồng thời hoặc sau khi sử dụng mefloquin làm tăng nồng độ mefloquin trong huyết thanh và nửa đời thải trừ, tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT và loạn nhịp.
Đã xảy ra ngừng tim – hô hấp sau khi dùng một liều duy nhất mefloquin cho người bệnh đang dùng propranolol.
Phải hết sức thận trọng khi dùng mefloquin cho các người bệnh đang dùng các thuốc chẹn beta, chẹn calci, digitalis hoặc các thuốc chống trầm cảm.
Tác dụng tới tim của các thuốc chống sốt rét khác như quinin hoặc quinidin cũng tăng nặng lên khi dùng đồng thời mefloquin, trừ artemisinin (có thể phối hợp được). Mefloquin có thể dùng cho người bệnh sau khi tiêm quinin nhưng nên chờ 12 giờ sau liều cuối cùng tiêm quinin để tránh độc tính.
Primaquin dùng đồng thời có thể làm tăng tỷ lệ xuất hiện các tác dụng không mong muốn của mefloquin.
Dùng mefloquin cùng với acid valproic, carbamazepin, phenobarbital và phenytoin làm giảm nồng độ các thuốc chống co giật trong huyết thanh, làm giảm kiểm soát co giật.
Các kháng sinh tetracyclin và ampicilin làm tăng nồng độ mefloquin trong máu. Rifampicin làm giảm nồng độ mefloquin trong máu nhưng tăng nửa đời thải trừ của mefloquin.
Mefloquin dùng đồng thời với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng gây kéo dài khoảng QT.
Mefloquin dùng đồng thời với các thuốc kháng histamin gây kéo dài khoảng QT, nhưng không đưa vào chống chỉ định.
Độ ổn định và bảo quản
Thuốc được bảo quản trong đồ đựng kín, ở nhiệt độ 15 – 30 oC, tránh ẩm và ánh sáng.
Quá liều và xử trí
Trường hợp quá liều mefloquin, sẽ xuất hiện các triệu chứng như đã nêu trong mục tác dụng không mong muốn nhưng có thể nặng hơn. Đặc biệt các triệu chứng về gan, tim, thần kinh đã gặp ở một người bệnh vô ý dùng 5,25 g mefloquin quá 6 ngày; các triệu chứng này sẽ hết nếu ngừng thuốc. Xử trí bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày và theo dõi sát chức năng gan, tim (làm điện tâm đồ) và trạng thái thần kinh, tâm thần ít nhất trong 24 giờ. Điều trị hỗ trợ tăng cường và triệu chứng nếu cần. Điều trị nôn hoặc ỉa chảy bằng liệu pháp bù dịch.
Thông tin qui chế
Mefloquin có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.
Tên thương mại
Mediriam; Mekofloquin 250.