Tên chung quốc tế: Midazolam.
Mã ATC: N05CD08.
Loại thuốc: Thuốc an thần nhóm benzodiazepin.
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén: 15 mg.
Thuốc tiêm: Ống 5 mg/1 ml; 5 mg/5 ml; 50 mg/10 ml.
Thuốc dùng dưới dạng midazolam hydroclorid. Hàm lượng và liều lượng tính theo midazolam.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Midazolam là một benzodiazepin tác dụng ngắn, hòa tan trong nước ở pH < 4. Midazolam là một imidazobenzodiazepin, khi ở dạng kiềm thuốc có tính ưa mỡ và kém hòa tan trong nước. Nitơ kiềm ở vị trí 2 của vòng imidazobenzodiazepin có khả năng làm midazolam dễ tạo muối với acid hydrocloric, maleic hoặc lactic. Các muối này tạo ra một dung dịch tiêm ổn định và dung nạp tốt. Với cùng một lượng, trên lâm sàng midazolam có tác dụng mạnh hơn diazepam từ 3 – 4 lần, nhưng tác dụng ngắn hơn diazepam do thuốc chuyển hóa nhanh (1,5 – 3,5 giờ). Tác dụng của midazolam thông qua cơ chế gắn vào các thụ thể GABA (gamma-aminobutyric acid) và thụ thể benzodiazepin trong hệ thần kinh trung ương, làm tăng cường tác dụng của GABA, một chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính của não. Midazolam được dùng như một thuốc gây ngủ ngắn, dùng trong tiền mê và để giảm đau trong một số trường hợp can thiệp gây khó chịu nhưng cần người bệnh thức tỉnh và tiếp xúc được (nội soi ruột non, soi phế quản…). Do thuốc ít độc nên có nhiều ứng dụng điều trị. Thuốc còn được dùng để điều trị mất ngủ nặng. Midazolam hydroclorid được dùng theo đường tiêm hoặc đặt vào trực tràng còn midazolam maleat dùng để uống. Tác dụng của thuốc khi tiêm tĩnh mạch phụ thuộc vào liều dùng, từ an thần nhẹ đến mê hoàn toàn. Nếu dùng thuốc thường xuyên có thể dẫn đến phụ thuộc vào thuốc và xuất hiện hội chứng cai thuốc.
Midazolam là thuốc có tác dụng an thần và gây ngủ nhanh, mạnh và ngắn do thuốc bị chuyển hóa nhanh và mất hoạt tính. Thuốc cũng còn có tác dụng chống co giật, chống lo âu và làm giãn cơ. Sau khi dùng midazolam có thể bị quên trong một thời gian ngắn: Người bệnh không nhớ lại các sự kiện xảy ra trong lúc thuốc có tác dụng mạnh nhất.
Dược động học
Hấp thu: Sau khi tiêm bắp, thuốc được hấp thu nhanh và hoàn toàn. Khả dụng sinh học trên 90%. Hiệu quả tác dụng xuất hiện sau 5 – 15 phút tiêm và kéo dài trong khoảng 2 giờ. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống là 45 phút. Nồng độ thuốc trong máu do hấp thu từ trực tràng, thấp hơn so với đường uống. Midazolam hấp thu rất nhanh ở dạng đường uống, sinh khả dụng khoảng 40 – 50%; có hiệu quả tác dụng sau 10 – 20 phút và nồng độ đỉnh xuất hiện sau 1 – 2 giờ. Midazolam cũng hấp thu nhanh khi đặt trực tràng, sinh khả dụng khoảng 50% và nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau 30 phút. Khi dùng theo đường tĩnh mạch với liều thích hợp có tác dụng an thần, giải lo âu thì thời gian tác dụng rất nhanh khoảng 1 – 5 phút và kéo dài khoảng 2 giờ.
Phân bố: Sau khi tiêm tĩnh mạch, midazolam phân bố nhanh và rộng khắp các mô cơ thể. Ở pH sinh lý, midazolam tan được trong mỡ nên có thể phân bố vào nhau thai, nước ối và sữa mẹ. 95% thuốc gắn vào protein huyết tương. Thể tích phân bố tính ở người khỏe mạnh là 0,8 – 2,5 lít/kg. Thể tích phân bố cao tăng 1,5 – 2 lần ở người lớn bị suy thận mạn và gấp 2 – 3 lần ở người bị suy tim sung huyết. Ở trẻ em từ 6 tháng tuổi đến 16 tuổi, thể tích phân bố dao động từ 1,24 – 2,02 lít/kg.
Chuyển hóa: Midazolam được chuyển hóa ở gan qua hệ cytochrom P450, isoenzym 3A4 thành 1-hydroxymidazolam (a-hydroxymidazolam) vẫn còn hoạt tính dược lý; chất này bị khử hoạt do liên hợp glucuronic và 60 – 70% liều đào thải qua thận. Thải trừ: Nồng độ midazolam trong huyết tương giảm theo 2 pha sau khi tiêm tĩnh mạch. Ở người khỏe mạnh, nửa đời giai đoạn đầu (t1/2α): 6 – 20 phút và nửa đời cuối (t1/2β): 1 – 4 giờ. Midazolam được đào thải hoàn toàn qua thận dưới các dạng chất chuyển hóa, khoảng dưới 1% đào thải trong nước tiểu dưới dạng còn nguyên vẹn. Độ thanh thải huyết tương của midazolam tiêm tĩnh mạch là 2,5 – 12,8 ml/phút/kg. Nửa đời thải trừ của thuốc khoảng 1,5 đến 2,5 giờ và có thể bị kéo dài trên trẻ sơ sinh, người béo phì, người già, người suy giảm chức năng gan và suy tim. Ở trẻ từ 6 tháng tuổi đến 16 tuổi, nửa đời thải trừ sau khi uống 2,2 – 6,8 giờ; sau khi tiêm tĩnh mạch 2,9 – 4,5 giờ. Trẻ sơ sinh ốm nặng, nửa đời thải trừ cuối kéo dài nhiều 6,5 – 12 giờ.
Chỉ định
An thần còn ý thức trước và trong khi làm thủ thuật để chẩn đoán hoặc điều trị kèm gây tê hoặc không.
Gây mê: Tiền mê trong gây mê theo đường thở hoặc để gây ngủ trong gây mê phối hợp.
Để duy trì mê.
An thần trong đơn vị chăm sóc tăng cường.
Chống chỉ định
Quá mẫn với benzodiazepin.
Sốc, hoặc hôn mê hoặc nhiễm độc rượu cấp, kèm theo các dấu hiệu nặng đe dọa tính mạng.
Glôcôm cấp góc đóng.
Suy hô hấp nặng
Chống chỉ định tiêm vào trong khoang màng não – tủy hoặc tiêm ngoài màng cứng (trong ống sống).
Thận trọng
Chỉ nên dùng midazolam trong bệnh viện hoặc phòng khám có trang bị đầy đủ phương tiện hồi sức cấp cứu (hô hấp) và phải có sẵn flumazenil.
Cần rất thận trọng khi dùng cho người cao tuổi (> 70 tuổi), cho người bị tổn thương thực thể ở não hoặc bị suy tim và suy hô hấp. Cần phải xem xét và cân nhắc tình trạng riêng của từng người bệnh. Cần đặc biệt theo dõi khi dùng midazolam cho người bị bệnh nhược cơ.
Dùng midazolam cho người bệnh bị tổn thương thần kinh cấp thường gặp nguy cơ làm tăng áp lực nội sọ.
Không được dùng thuốc theo đường tĩnh mạch nếu không có oxy và các phương tiện hồi sức cấp cứu sẵn sàng trong tay.
Người bệnh chỉ ra khỏi viện hoặc phòng khám sau khi được tiêm midazolam ít nhất là 3 giờ và phải có người đi kèm để theo dõi. Nếu dùng midazolam cùng với các thuốc giảm đau mạnh thì phải dùng thuốc giảm đau trước để có thể đánh giá được tác dụng gây ngủ của midazolam một cách an toàn trên nền tác dụng an thần của thuốc giảm đau.
Người bệnh không được lái xe hoặc vận hành máy móc ít nhất 12 giờ sau khi được tiêm midazolam.
Người bệnh không được dùng đồ uống có rượu ít nhất 12 giờ sau khi tiêm midazolam.
Giống diazepam và các benzodiazepin khác, dùng thường xuyên midazolam có thể gây phụ thuộc thuốc.
Thời kỳ mang thai
Midazolam và chất chuyển hóa qua được nhau thai và có thể gây độc cho thai nhi khi dùng cho người mang thai (tăng nguy cơ dị dạng bẩm sinh). Chỉ dùng midazolam cho người mẹ mang thai khi bệnh nặng mà các thuốc an toàn hơn không thể dùng được hoặc không có hiệu quả. Không khuyến cáo dùng midazolam trước khi làm các thủ thuật sản khoa (mổ lấy thai) hoặc khi chuyển dạ vì chưa xác định được độ an toàn của midazolam trong các thủ thuật này.
Thời kỳ cho con bú
Midazolam được bài tiết theo sữa mẹ nhưng chỉ vài giờ sau khi dùng thuốc thì nồng độ midazolam và chất chuyển hóa có trong sữa rất thấp (không định lượng được). Nhà sản xuất không khuyến cáo dùng thuốc này với các bà mẹ đang cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Tác dụng phụ do midazolam tương tự như các tác dụng phụ của các benzodiazepin khác, thường gặp nhất là buồn nôn (khoảng 9% số người dùng thuốc), thay đổi tần số thở, huyết áp, tần số mạch do tiêm midazolam. Đã có trường hợp gặp tác dụng phụ nặng là suy hô hấp có thể gây tử vong. Cần có sẵn flumazenil, một chất đối kháng benzodiazepin.
Thường gặp, ADR > 1/100
Tuần hoàn: Hạ huyết áp động mạch.
Khác: Phản ứng tại chỗ bao gồm viêm tắc tĩnh mạch, đau, buồn nôn và nôn sau phẫu thuật, nấc, ngừng thở.
Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
Toàn thân: Chóng mặt.
Tuần hoàn: Mạch nhanh.
TKTW: Lú lẫn.
Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
Toàn thân: Ức chế hô hấp, quá mẫn bao gồm cả phản vệ và nổi mẩn da (mày đay).
TKTW: Động kinh cơn lớn, run cơ.
Tâm thần: Hưng cảm, tăng hoạt động, hung hãn.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Giảm liều thuốc hoặc ngừng thuốc. Nếu cần, dùng flumazenil.
Liều lượng và cách dùng
Cách dùng: thuốc có thể uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, truyền tĩnh mạch, vào mũi và đặt trực tràng. Dung dịch midazolam uống chỉ dùng ở bệnh viện hay ở các phòng khám. Không dùng để điều trị lâu dài ở nhà.
Liều lượng: Liều midazolam hydroclorid tính theo midazolam. An thần vẫn thức tỉnh:
Người lớn < 60 tuổi: Tiêm chậm 2 – 2,5 mg vào tĩnh mạch trong vòng 30 giây. Nếu chưa đạt kết quả mong muốn thì cứ sau 2 phút lại tiêm thêm 0,5 – 1 mg; phạm vi liều thường dùng là từ 2,5 đến 7,5 mg (khoảng 70 microgam/kg).
Người lớn ≥ 60 tuổi hoặc thể trạng chung kém hoặc có bệnh mạn tính: tiêm tĩnh mạch ban đầu 0,5 – 1 mg; tổng liều < 3,5 mg.
Trẻ em: 6 tháng tuổi đến 5 tuổi, tiêm tĩnh mạch liều ban đầu: 0,05 – 0,1 mg/kg, tổng liều < 6 mg; trẻ 6 – 12 tuổi, tiêm tĩnh mạch liều ban đầu: 0,025 – 0,05 mg/kg, tổng liều < 10 mg. Nếu dùng đường đặt trực tràng, trẻ > 6 tháng tuổi: 0,3 – 0,5 mg/kg. Nếu dùng đường tiêm bắp, trẻ từ 1 – 15 tuổi: 0,05 – 0,15 mg/kg.
Tiền mê:
Người lớn < 60 tuổi: Tiêm tĩnh mạch 1 – 2 mg, nhắc lại nếu cần; tiêm bắp 0,07 – 0,1 mg/kg 30 – 60 phút trước khi mổ; liều thường dùng là 5 mg.
Người lớn ≥ 60 tuổi hoặc thể trạng chung kém hoặc có bệnh mạn tính: Tiêm tĩnh mạch 0,5 mg, điều chỉnh liều chậm nếu cần; tiêm bắp 0,025 – 0,05 mg/kg 30 – 60 phút trước khi mổ; liều thường dùng là 2,5 mg.
Trẻ em: Đặt trực tràng: trẻ > 6 tháng tuổi: 0,3 – 0,5 mg/kg; tiêm bắp, trẻ từ 1 – 15 tuổi: 0,08 – 0,2 mg/kg.
Khởi mê:
Tiêm tĩnh mạch chậm 0,2 – 0,3 mg/kg (người lớn ≥ 60 tuổi: 0,1 – 0,2 mg/kg); trẻ > 7 tuổi: 0,15 mg/kg. Thường thì 2 – 3 phút sau khi người bệnh đã ngủ say. Ở trẻ em nên phối hợp với tiêm bắp ketamin. Tác dụng xuất hiện sau 2 – 3 phút.
Midazolam kết hợp với các thuốc gây mê hoặc giảm đau khác: Người lớn < 60 tuổi: Tiêm tĩnh mạch liều ngắt quãng từ 0,03 – 0,1 mg/kg hoặc truyền liên tục từ 0,03 – 0,1 mg/kg/giờ.
Người lớn ≥ 60 tuổi hoặc thể trạng chung kém hoặc có bệnh mạn tính: Tiêm tĩnh mạch liều thấp hơn liều khuyến cáo cho người lớn < 60 tuổi.
An thần cho người bệnh đang được chăm sóc tăng cường: Người lớn: Truyền tĩnh mạch, thoạt tiên là truyền 0,03 – 0,3 mg/kg trong 5 phút; sau đó truyền tiếp 0,03 – 0,2 mg/kg/giờ. Giảm liều (hoặc bỏ qua, không dùng liều ban đầu) trong trường hợp người bệnh bị giảm thể tích tuần hoàn, bị co mạch hoặc bị giảm thân nhiệt. Nếu có dùng thuốc dạng opioid để giảm đau thì nên dùng midazolam với liều thấp. Tránh ngừng thuốc đột ngột sau khi đã dùng thuốc dài ngày (vẫn chưa xác định được độ an toàn sau 14 ngày).
Trẻ em: Truyền tĩnh mạch trẻ sơ sinh < 32 tuần tuổi thai: 0,03 mg/kg/giờ; trẻ sơ sinh > 32 tuần tuổi thai đến 6 tháng tuổi: 0,06 mg/kg/giờ; trẻ em > 6 tháng tuổi: liều tấn công 0,05 – 0,2 mg/kg, liều duy trì 0,06 – 0,12 mg/kg/giờ.
Tương tác thuốc
Midazolam chuyển hóa qua isoenzym CYP3A4 của cytochrom P450, nên nếu phối hợp thuốc với các thuốc ức chế CYP3A4 (như một số thuốc kháng nấm azol, thuốc ức chế HIV protease, một số thuốc chẹn kênh calci, một số kháng sinh macrolid) có thể làm tăng nồng độ midazolam trong huyết tương, dẫn đến tăng tác dụng và kéo dài tác dụng an thần. Ngược lại, nếu phối hợp midazolam với các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (như rifampicin, carbamazepin, phenytoin) có thể làm giảm nồng độ midazolam trong huyết tương sau một vài ngày phối hợp do quá trình cảm ứng isoenzym CYP3A4 thường chậm.
Thuốc ức chế TKTW: Midazolam làm tăng tác dụng của các thuốc ức chế thần kinh trung ương (chủ vận opiat, các thuốc giảm đau, barbiturat, các thuốc an thần, thuốc gây mê hoặc rượu) có thể gây ức chế hô hấp.
Nước bưởi ép: Midazolam uống cùng với nước bưởi ép làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Tuy nhiên không ảnh hưởng đến thuốc midazolam dạng tiêm tĩnh mạch. Nhà sản xuất cần khuyến cáo uống midazolam không được dùng nước bưởi ép.
Midazolam có thể làm giảm nhẹ lidocain.
Midazolam và fentanyl: Có thể gây hạ huyết áp nặng, đặc biệt ở trẻ sơ sinh. Cần người có kinh nghiệm theo dõi người bệnh, do midazolam thường hay được dùng kết hợp với fentanyl hoặc opioid liều thấp.
Midazolam và diltiazem hoặc verapamil: Có thể làm tăng diện tích dưới đường cong của midazolam (275%) và kéo dài nửa đời thải trừ midazolam từ 5 đến 7 giờ. Phối hợp midazolam uống với nitrendipin hoặc nifedipin không làm thay đổi dược động học của thuốc.
Quá liều và xử trí
Tuy midazolam được dung nạp tốt, vẫn có một số tai biến nặng có thể xảy ra ở người cao tuổi và ở người bệnh vốn bị suy hô hấp, đặc biệt nếu tiêm thuốc quá nhanh hoặc dùng thuốc với liều cao. Cần phải có phương tiện cấp cứu sẵn sàng. Có thể dùng flumazenil. Tuy nhiên, thuốc này không tuyệt đối an toàn và có thể gây ra tác dụng không mong muốn như buồn nôn, nôn, và giải phóng các catecholamin làm huyết áp tăng và nhịp tim nhanh gây nguy hiểm cho người bị bệnh tim – mạch.
Độ ổn định và bảo quản
Thuốc tiêm midazolam hydroclorid phải được bảo quản ở 15 – 30 oC, tránh ánh sáng. Khi bảo quản như khuyến cáo, có thể để được trong 2 năm kể từ ngày sản xuất. Thuốc tiêm vẫn có thể ổn định khi để đông lạnh trong 3 ngày, sau đó để tan ở nhiệt độ phòng. Dung dịch uống phải tránh ánh sáng và bảo quản ở 25 oC, nhưng có thể để ở nhiệt phòng từ 15 – 30 oC.
Thông tin qui chế
Thuốc hướng tâm thần.
Midazolam có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.
Tên thương mại
Dormicum; Fulsed; Hospizoll; Hypnovel; Midanium; Paciflam.