Tên chung quốc tế: Pyrimethamine.
Mã ATC: P01BD01.
Loại thuốc: Thuốc chống sốt rét (nhóm diaminopyrimidin).
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén: 25 mg pyrimethamin.
Dạng kết hợp: 25 mg pyrimethamin và 500 mg sulfadoxin.
12,5 mg pyrimethamin và 100 mg dapson.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Pyrimethamin là một thuốc chống sốt rét tổng hợp diaminopyrimidin có cấu trúc gần với trimethoprim. Thuốc có hiệu quả đối với các thể tiền – hồng cầu và cũng diệt thể phân liệt trong máu tác dụng chậm. Thuốc cũng có tác dụng diệt bào tử và không ngăn được tạo thành các giao tử bào nhưng làm chúng mất lây truyền đối với muỗi. Thuốc chủ yếu có tác dụng đối với P. falciparum nhưng chỉ có một vài tác dụng đối với P. vivax.
Cơ chế tác dụng của pyrimethamin là ức chế dihydrofolat reductase, một enzym cần thiết để tổng hợp acid folic của ký sinh trùng. Pyrimethamin tác dụng chậm và không nên dùng đơn độc để điều trị các cơn sốt rét cấp tính. Pyrimethamin ngăn cản tổng hợp acid tetrahydrofolic ở ký sinh trùng sốt rét ở điểm kế tiếp ngay nơi sulfonamid tác động. Sulfadoxin có cấu trúc tương tự p-aminobenzoic acid (PABA) và ức chế cạnh tranh tổng hợpacid dihydrofolic cần thiết để chuyển PABA thành acid folic. Sulfadoxin phối hợp với pyrimethamin cho tác dụng hiệp đồng chống Plasmodia (ký sinh trùng) nhạy cảm.
Sự kháng pyrimethamin xảy ra sớm, khi chỉ dùng đơn độc pyrimethamin để phòng bệnh trên phạm vi rộng. Tại các chủng kháng thuốc, enzym dihydrofolat reductase liên kết với pyrimethamin kém hơn vài trăm lần so với ở các chủng nhạy cảm. Mức độ kháng thuốc cao này có thể là do đột biến một bước và không thể khắc phục được bằng cách tăng liều. Tuy nhiên, khi phối hợp với các sulfonamid tác dụng kéo dài như sulfadoxin thì tác dụng của pyrimethamin được tăng cường và nguy cơ phát triển kháng thuốc ít hơn nhiều.
Dược động học
Sinh khả dụng của pyrimethamin còn chưa biết rõ, nhưng sự hấp thu được coi như hoàn toàn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 200 nanogam/ml trong vòng 2 – 6 giờ sau khi uống 25 mg. Pyrimethamin chủ yếu tập trung ở thận, phổi, gan và lách. Pyrimethamin qua được hàng rào máu não, phân bố vào sữa với nồng độ 3,1 – 3,3 microgam/ml sau 6 giờ và tồn tại 48 giờ sau khi uống liều đơn 50 – 70 mg. Sau khi tiêm bắp, thuốc được hấp thu chậm hơn và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 1 – 2 ngày. Pyrimethamin có thể tích phân bố là 2 lít/kg và nồng độ trong huyết tương và trong máu toàn phần tương tự nhau; 80 – 90% thuốc trong máu liên kết với protein huyết tương.
Thuốc được chuyển hóa ở gan thành nhiều chất chuyển hóa không xác định nhưng cũng thải trừ một phần dưới dạng không biến đổi (2 – 30%) trong nước tiểu. Nửa đời trung bình trong huyết tương khoảng 4 ngày.
Chỉ định
Pyrimethamin được dùng để phòng sốt rét do các chủng Plasmodium nhạy cảm với thuốc. Tuy nhiên do sự kháng thuốc phổ biến trên thế giới nên phác đồ sử dụng đơn độc pyrimethamin để phòng sốt rét không phù hợp cho những người đi du lịch. Thuốc không được dùng đơn độc để điều trị cơn sốt rét cấp tính. Các thuốc diệt thể phân liệt tác dụng nhanh như cloroquin hoặc quinin thường được chỉ định dùng để điều trị các cơn cấp tính. Tuy nhiên nếu dùng phối hợp với pyrimethamin sẽ khống chế được sự lan truyền và điều trị triệt căn được các chủng Plasmodium nhạy cảm với thuốc. Pyrimethamin phối hợp với sulfadoxin (Fansidar) được dùng để điều trị sốt rét do chủng P. falciparum kháng cloroquin. Fansidar được dùng để phòng sốt rét cho người đi du lịch đến vùng có dịch sốt rét lưu hành mà P. falciparum đã kháng cloroquin. Tuy nhiên các chủng P. falciparum cũng có thể phát triển thành kháng Fansidar. Do khả năng kháng thuốc và tác dụng phụ nặng, thậm chí tử vong cho nên đến nay nhiều nước không khuyến cáo sử dụng pyrimethamin cũng như pyrimethamin phối hợp sulfadoxin để phòng sốt rét, mà chỉ dùng khi ký sinh trùng sốt rét nhạy cảm với thuốc và thuốc thay thế không có hoặc chống chỉ định, đồng thời nên cân nhắc cẩn thận.
Pyrimethamin cũng có hiệu quả trong điều trị bệnh toxoplasma do Toxoplasma gondii. Để điều trị bệnh này, nên phối hợp thuốc với một sulfonamid vì chúng có tác dụng hiệp đồng hoặc pyrimethamin phối hợp với clindamycin trong những bệnh nhân bị bệnh AIDS, không thể dung nạp sulfonamid, atovaquon, azithromycin. Trong các phác đồ trên, cần phối hợp với acid folinic.
Chống chỉ định
Người có tiền sử quá mẫn với thuốc (pyrimethamin, sulfonamid hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc).
Người bị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu folat. Fansidar chống chỉ định ở người bệnh suy thận nặng, tổn thươngnặng nhu mô gan hoặc rối loạn tạo máu, trẻ dưới 2 tháng tuổi, phụ nữ mang thai đến ngày sinh, hoặc khi cho con bú vì sulfadoxin qua được nhau thai và bài tiết được vào sữa, có khả năng gây vàng da nhân ở trẻ nhỏ.
Thận trọng
Khi điều trị lâu dài với liều cao, cần phải dùng thêm acid folinic để bổ trợ và xét nghiệm công thức máu 2 lần/tuần. Phải ngừng thuốc khi thấy xuất hiện phát ban đầu tiên, hoặc giảm huyết học, hoặc nhiễm khuẩn. Không dùng thuốc này để điều trị sốt rét ác tính. Phải đếm số lượng tiểu cầu 2 lần/tuần, khi dùng pyrimethamin liều cao. Phải cho leucovorin (acid folimic) uống, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 5 – 15 mg/ngày cho tới khi huyết học trở lại bình thường. Không nên dùng vượt quá liều khuyến cáo để phòng sốt rét.
Để điều trị bệnh toxoplasma cho người bị co giật, nên bắt đầu bằng liều nhỏ hơn, để tránh độc tính cao của pyrimethamin trên hệ thần kinh.
Nên dùng pyrimethamin thật thận trọng ở người bệnh bị tổn thương chức năng gan, thận hoặc bị thiếu hụt acid folic như những người bị hấp thu kém, người nghiện rượu, người mang thai và những người đang điều trị các thuốc có ảnh hưởng đến nồng độ acid folic, như phenytoin.
Nếu có bất cứ phản ứng nào trên da, đau họng, sốt, khó thở, phải ngừng thuốc ngay.
Thời kỳ mang thai
Các thuốc chống sốt rét, kể cả pyrimethamin, có thể dùng trong khi có thai, vì nguy cơ do bệnh tai hại hơn nhiều so với nguy cơ đối với thai. Nhưng nên dùng thật thận trọng, vì đã biết rõ là pyrimethamin gây nguy cơ do tác dụng đối kháng folat. Tuy nhiên, chưa có bằng chứng là pyrimethamin gây quái thai ở người. Khi pyrimethamin được dùng cho người mang thai, nên dùng thêm acid folinic, đặc biệt là 3 tháng đầu của thai kỳ, để phòng ngừa thiếu hụt folat.
Thời kỳ cho con bú
Pyrimethamin phân bố vào sữa mẹ, nhưng chưa thấy có ADR ở trẻ bú mẹ. Viện hàn lâm nhi khoa Hoa kỳ coi bú mẹ phù hợp với dùng pyrimethamin để dự phòng bệnh sốt rét. Ước lượng khoảng 3 – 4 mg thuốc được trẻ bú mẹ uống trong thời gian 48 giờ đầu sau khi mẹ uống 1 liều đến 75 mg. Vì tiềm năng gây tác dụng phụ do pyrimethamin cho trẻ bú mẹ, nhất là khi dùng phối hợp một sulfonamid với pyrimethamin để điều trị toxoplasma, phải tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với mẹ, để quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc.
Vì nguy cơ vàng da nhân do sulfadoxin, sulfadoxin và pyrimethamin không nên dùng cho người mẹ đang cho con bú.
Bất cứ thuốc nào vào sữa mẹ cũng không đủ để bảo vệ thích đáng chống bệnh sốt rét ở trẻ bú mẹ. Do đó, nếu cần dự phòng bằng thuốc, phải cho các trẻ đó liều khuyến cáo thuốc chống sốt rét thích hợp.
WHO coi phối hợp pyrimethamin có thể dùng sau 3 tháng đầu thai kỳ trong điều trị toxoplasma, nhưng tuy pyrimethamin – sulfadoxin được coi là an toàn trong điều trị sốt rét ở 3 tháng thứ nhì hoặc ba thai kỳ, có nhiều khả năng không hiệu quả vì kháng thuốc tăng cao.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Khi dùng đơn độc, hiếm xảy ra các phản ứng có hại đe dọa đến tính mạng và nói chung thuốc dung nạp tốt.
Các phản ứng quá mẫn, đôi khi nặng, có thể xảy ra ở bất cứ liều nào, đặc biệt là khi dùng phối hợp pyrimethamin với một sulfonamid. Pyrimethamin phối hợp với sulfadoxin (Fansidar) có thể gây các phản ứng nặng trên da, thậm chí gây tử vong.
Dùng liều cao, pyrimethamin có thể gây chán ăn và nôn, đau bụng, ỉa chảy, viêm dạ dày. Có thể giảm nôn bằng cách uống thuốcvào bữa ăn, và nôn không xuất hiện nữa khi giảm liều. Liều cao pyrimethamin còn có thể làm cạn kiệt nguồn dự trữ acid folic gây suy giảm tủy xương. Trên TKTW, liều cao pyrimethamin có thể gây mất điều hòa, run, co giật, suy hô hấp.
Dùng liều để điều trị bệnh toxoplasma có thể gây thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm các loại huyết cầu, viêm teo lưỡi, đái ra máu, và rối loạn nhịp tim. Tuy nhiên các tác hại trên máu cũng có thể xảy ra ở liều thấp với một số người.
Mất ngủ, tiêu chảy, nhức đầu, khô miệng hoặc khô họng, sốt, khó chịu, viêm da, màu da bất thường, trầm cảm, cơn động kinh, tăng bạch cầu ưa eosin và tăng phenylalanin huyết đã thấy xảy ra, tuy hiếm.
Các ADR khi dùng pyrimethamin đơn độc để phòng sốt rét: Thường gặp, ADR > 1/100
Máu: Suy giảm hệ tạo máu.
Da: Ngoại ban
Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
TKTW: Mất ngủ, đau đầu, chóng mặt.
Da: Phản ứng quá mẫn.
ADR khi dùng pyrimethamin phối hợp với sulphonamid, ví dụ sulfadoxin hoặc sulfadiazin:
Thường gặp, ADR > 1/100
Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy.
Da: Ngoại ban có thể rất nặng, màu da bất thường, mày đay.
Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
Máu: Giảm bạch cầu.
Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
Toàn thân: Ban đỏ rải rác, nhức đầu, chóng mặt, sốt.
Máu: Mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, ban xuất huyết.
Tuần hoàn: Viêm màng ngoài tim dị ứng.
Tiêu hóa: Khô miệng và họng, viêm miệng.
Da: Ban đỏ đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì thể độc (hội chứng Lyell), rụng tóc, nhạy cảm với ánh sáng. Gan: Tăng transaminase, viêm gan, vàng da, teo gan.
Phổi: Thâm nhiễm phổi.
Sinh dục – tiết niệu: Đái ra máu.
Phản ứng khác: Bệnh đa thần kinh.
Hướng dẫn xử trí ADR
Liều dùng pyrimethamin cần để điều trị bệnh toxoplasma gấp 10-20 lần liều chống sốt rét và gần với liều độc. Nếu thấy các biểu hiện thiếu hụt folat, cần giảm liều hoặc ngừng thuốc tùy theo đáp ứng của người bệnh. Nên dùng acid folinic (Leucovorin) với liều 5-15 mg/ngày (uống, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp) cho đến khi sự tạo máu phục hồi lại bình thường.
Cần để pyrimethamin xa tầm tay trẻ em, vì trẻ em rất nhạy cảm với các tác dụng có hại do dùng quá liều. Đã có thông báo về bệnh nhi bị tử vong sau khi không may uống phải thuốc.
Nên báo trước cho người bệnh biết khi xuất hiện phát ban trên da đầu tiên, cần ngừng thuốc và có biện pháp chăm sóc về y tế ngay. Nếu chán ăn hoặc nôn, nên dùng thuốc vào bữa ăn.
Khi người bệnh dùng liều cao để điều trị bệnh toxoplasma, cần tiến hành xét nghiệm công thức máu 2 lần/tuần, kể cả số lượng tiểu cầu. Thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ có thể xảy ra khi dùng thuốc lâu dài và liều cao (như trong điều trị bệnh toxoplasma) và có thể phòng ngừa bằng cách dùng thêm acid folinic.
Liều lượng và cách dùng
Phòng sốt rét:
Người lớn và trẻ em > 10 tuổi: 25 mg/lần/tuần;
Trẻ em 4 – 10 tuổi: 12,5 mg/lần/tuần;
Trẻ dưới 4 tuổi: 6,25 mg/lần/tuần.
Điều trị sốt rét do P. falciparum thể không biến chứng: Người lớn uống một liều đơn 75 mg pyrimethamin và 1,5 g sulfadoxin cùng với 1 liệu trình artesunat 3 ngày; nếu không có artesunat có thể thay bằng amodiaquin, trẻ em uống một liều đơn 1,25 mg pyrimethamin/kg và 25 mg sulfadoxin/kg trong một đợt điều trị 3 ngày artesunat hoặc uống vào ngày cuối cùng của đợt điều trị 3 – 7 ngày quinin. Điều trị các đợt sốt rét cấp tính: (không khuyến cáo dùng đơn độc pyrimethamin)
Nên dùng pyrimethamin ở những vùng chỉ tồn tại các Plasmodium nhạy cảm. Không dùng thuốc này đơn độc để điều trị các đợt sốt rét cấp tính cho những người chưa có miễn dịch. Nếu phải sử dụng đơn độc để điều trị sốt rét cấp tính ở người có bán miễn dịch, nhà sản xuất khuyến cáo người lớn uống 50 mg/ngày trong 2 ngày, tiếp theo uống 25 mg/lần, tuần một lần trong ít nhất 10 tuần. Trẻ em từ 4 – 10 tuổi uống liều bằng 1/2 người lớn với số lần và thời gian điều trị tương tự.
Điều trị bệnh toxoplasma:
Liều pyrimethamin để điều trị bệnh toxoplasma phải điều chỉnh cẩn thận để có tác dụng điều trị tối đa và tác dụng không mong muốn ít nhất. Khi cần dùng liều cao, độ dung nạp thuốc có sự thay đổi lớn tùy theo cá thể. Người trẻ có thể dung nạp những liều thuốc cao hơn người cao tuổi.
Liều bắt đầu cho người lớn là 50 – 75 mg/ngày, uống cùng với 1 – 4 g/ngày một sulfonamid thuộc dẫn chất sulfapyridin (như sulfadiazin). Liều này thường tiếp tục trong 1 – 3 tuần, tùy theo đáp ứng và sự dung nạp của người bệnh. Sau đó, giảm còn khoảng một nửa liều trước đây đã dùng đối với mỗi thuốc và tiếp tục dùng 4 – 5 tuần.
Liều pyrimethamin cho trẻ em là 1 mg/kg/ngày, chia làm 2 lần bằng nhau cho trong 2 – 4 ngày, sau đó liều có thể giảm còn một nửa và tiếp tục dùng trong khoảng 1 tháng. Liều sulfonamid vẫn thường dùng cho trẻ em được dùng để phối hợp với pyrimethamin.
Tương tác thuốc
Dùng đồng thời phenytoin hoặc các thuốc kháng acid folic khác như sulfonamid hoặc trimethoprim, sulfamethoxazol với pyrimethamin để phòng chống sốt rét có thể tăng nguy cơ ức chế tủy xương. Nếu những biểu hiện của thiếu hụt acid folic phát triển, nên ngừng dùng pyrimethamin. Acid folinic nên dùng cho đến khi sự tạo máu phục hồi lại bình thường.
Đã thấy nhiễm độc nhẹ trên gan ở một số người bệnh khi dùng phối hợp lorazepam và pyrimethamin.
Tỷ lệ và mức độ tác dụng có hại tăng lên khi dùng đồng thời cloroquin với chế phẩm phối hợp pyrimethamin và sulfadoxin. Tránh dùng đồng thời pyrimethamin với artemether, lumefantrin. Pyrimethamin có thể làm tăng tác dụng của các thuốc hướng thần (phenothiazin); carvedilol; các cơ chất của CYP 2C9, CYP 2D6; dapson; fesoterodin; nebivolol; tamoxifen.
Propafenon có thể làm tăng tác dụng của pyrimethamin. Codein, tramadol có thể làm giảm tác dụng của pyrimethamin. Thâm nhiễm phổi tăng bạch cầu ưa eosin có thể xảy ra khi phối hợp pyrimethamin với thuốc sốt rét khác.
Mất bạch cầu hạt, thậm chí tử vong có thể xảy ra khi dùng phối hợp pyrimethamin với dapson.
Độ ổn định và bảo quản
Bảo quản ở 15 – 25 oC, trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng và ẩm.
Quá liều và xử trí
Nhiễm độc cấp có thể xảy ra sau khi uống một lượng lớn pyrimethamin. Có thể xuất hiện những biểu hiện trên hệ tiêu hóa hoặc trên hệ thần kinh kể cả co giật.
Những triệu chứng ban đầu thường là trên hệ tiêu hóa như đau bụng, buồn nôn, nôn nặng và lặp đi lặp lại, thậm chí có thể nôn ra máu. Độc tính trên hệ TKTW có thể biểu hiện bằng kích thích, co giật toàn thân và kéo dài, sau đó có thể bị ức chế hô hấp, suy tuần hoàn và tử vong trong vòng vài giờ. Những triệu chứng thần kinh xuất hiện nhanh (30 phút đến 2 giờ sau khi uống) chứng tỏ rằng dùng quá liều pyrimethamin có tác dụng trực tiếp trên hệ TKTW. Liều tử vong thay đổi nhiều. Đã có thông báo liều một lần nhỏ nhất gây tử vong là 250 – 300 mg, tuy nhiên lại có thông báo về các bệnh nhi sau khi dùng 375 – 625 mg vẫn phục hồi được và không tử vong.
Không có thuốc giải độc đặc hiệu khi ngộ độc cấp pyrimethamin. Dùng các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ chung. Cần rửa dạ dày và sẽ có hiệu quả nếu tiến hành sớm. Để khống chế co giật có thể tiêm barbiturat hoặc diazepam. Cũng có thể dùng acid folinic để chống lại tác dụng trên hệ tạo máu, hiệu quả tốt nhất nếu tiêm leucovorin sớm trong vòng 2 giờ sau khi uống thuốc.
Thông tin qui chế
Pyrimethamin có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và danh mục thuộc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.