Tên chung quốc tế: Amantadine.
Mã ATC: N04BB01.
Loại thuốc: Thuốc kháng virus cúm A; thuốc điều trị bệnh Parkinson.
Dạng thuốc và hàm lượng
Dùng dưới dạng amantadin hydroclorid hoặc amantadin sulfat. Viên nén 100 mg.
Viên nang 100 mg.
Sirô 10 mg/ml.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Amantadin là một dẫn chất tổng hợp từ adamantan (1 amin ba vòng đối xứng). Thuốc có hai tác dụng khác nhau và không liên quan đến nhau: Tác dụng kháng virus cúm A (chủng nhạy cảm) và tác dụng chống hội chứng Parkinson.
Tác dụng kháng virus cúm typ A chủng nhạy cảm, nhưng không hoặc có rất ít hoạt tính đối với virus cúm B. Cơ chế tác dụng chưa được biết đầy đủ. Khi uống, amantadin ức chế virus sao chép do ngăn chặn hoạt tính của protein M2 của virus cúm A. Protein M2 là một protein của toàn bộ màng virus, có chức năng như một kênh ion cần thiết để hạt virus (virion) mất lớp vỏ bọc, nên khi protein M2 bị ức chế, amantadin làm hạt virus không mất màng bao vỏ bọc nên không giải phóng được acid nucleic vào trong tế bào túc chủ, do đó làm giảm tạo thành các hạt virus (virion) mới, như vậy làm giảm lây nhiễm sang các tế bào mới.
Trong giai đoạn cuối của chu trình sao chép, amantadin cũng ngăn chặn sự trưởng thành của virus ở một vài chủng cúm A (thí dụ chủng H7). Amantadin không tác động đến sự bám dính và xâm nhập của virus cúm A vào tế bào, cũng như không cản trở tổng hợp các phần tử của virus, chức năng tế bào bình thường, tạo miễn dịch do vắc xin virus cúm bất hoạt.
Amantadin được dùng để điều trị triệu chứng nhiễm đường hô hấp không có biến chứng và dự phòng nhiễm cúm do virus cúm A nhạy cảm với thuốc. Trước khi dùng thuốc, phải tham khảo các khuyến cáo dịch cúm của địa phương, vì các chủng virus cúm lưu hành và tính nhạy cảm với thuốc liên tục thay đổi, và khả năng xuất hiện virus cúm kháng amantadin có thể làm giảm hiệu quả của thuốc. Khi dùng amantadin trong vòng 24 – 48 giờ sau khi bắt đầu có triệu chứng cúm typ A ở người lớn và trẻ em khỏe mạnh, thuốc đã làm giảm sinh sản virus và làm giảm sốt (cường độ và thời gian), đau đầu, các triệu chứng hô hấp, và người bệnh trở lại bình thường nhanh. Chưa rõ kết quả khi điều trị muộn sau 48 giờ. Hiệu quả điều trị amantadin để phòng ngừa các biến chứng nặng của cúm A chưa rõ, số liệu còn ít.
Biện pháp dự phòng cúm mùa và biến chứng nặng của cúm chủ yếu là hàng năm dùng vắc xin cúm mùa bất hoạt. Amantadin dùng để phòng nhiễm cúm mùa virus A có hiệu quả khoảng 60 – 90% đối với nhiễm cúm A nhạy cảm. Nhưng amantadin chỉ có hiệu quả dự phòng cúm virus A, còn oseltamivir và zanamivir có hiệu quả dự phòng đối với cả 2 cúm A và B khi các chủng nhạy cảm với thuốc. Tác dụng bảo vệ của amantadin và của vắc xin phòng cúm có tác dụng cộng lực.
Nhiễm cúm gia cầm virus A: Tổ chức Y tế thế giới khuyến cáo nên dùng một thuốc ức chế neuraminidase (như oseltamivir) để điều trị cúm gia cầm. Không nên dùng amantadin đơn độc khi đã có sẵn oseltamivir. Tuy nhiên có thể điều trị viêm phổi nặng hoặc diễn biến nặng bằng một thuốc ức chế neuraminidase và một adamantan nếu biết virus H5N1 nhạy cảm với adamantan.
Ngoài ra, amantadin còn được dùng để điều trị zona.
Tác dụng chống hội chứng Parkinson: Amantadin tác dụng nhanh trong vòng 48 giờ sau khi uống. Hiệu quả nhằm vào tam chứng của bệnh Parkinson (run, cứng cơ, mất vận động), nhưng chứng mất vận động được cải thiện nhiều. Amantadin cũng có tác dụng đối với các biến chứng ngoại tháp do các thuốc an thần kinh, hiệu quả tương đương các thuốc kháng acetylcholin tổng hợp. Amantadin được dùng trong các hình thái nhẹ và mới bắt đầu gây khó chịu trong sinh hoạt, hoặc người bệnh không dung nạp được liều tối ưu của levodopa do có các tai biến phụ; ở những người bệnh này, cho phụ thêm amantadin có thể cho kết quả tốt. Hiệu quả điều trị cuối cùng của amantadin kém hơn levodopa.
Cơ chế tác dụng hiện nay chưa biết đầy đủ: Các triệu chứng của bệnh Parkinson được coi là do thiếu hụt dopamin ở các thể vân của não. Amantadin làm tăng giải phóng dopamin ở tiền sinap, chẹn tái hấp thu dopamin vào các nơron tiền sinap, đồng thời có một số tác dụng kháng acetylcholin. Amantadin cũng có khả năng làm giảm loạn vận động (dyskinesia) gây ra do levodopa ở bệnh nhân bị bệnh Parkinson, có thể là do thuốc tác động như một thuốc đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartat.
Dược động học
Hấp thu: Amantadin hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Sau khi uống duy nhất một nang 100 mg, Cmax trong huyết tương đạt được 0,22 microgam/ml trong vòng 3,3 giờ. Nếu uống dung dịch 100 mg, Cmax khoảng 0,24 microgam/ml trong vòng 2 – 4 giờ. Nếu uống dung dịch 100 mg ngày 2 lần trong 15 ngày, Cmax khoảng 0,47 microgam/ml. Nếu uống viên 200 mg lúc đói ở người trưởng thành 19 – 27 tuổi hoặc ở người 60 – 70 tuổi, Cmax tương ứng khoảng 0,51 hoặc 0,8 microgam/ml. Nồng độ amantadin trong huyết thanh ở người cao tuổi uống liều 100 mg hàng ngày xấp xỉ nồng độ đạt được ở người trẻ tuổi uống liều 200 mg hàng ngày; chưa rõ như vậy là do suy giảm chức năng thận ở người cao tuổi hay do các yếu tố khác liên quan đến tuổi. Sau khi uống 200 mg hàng ngày, 3 người bệnh bị suy thận nặng có biểu hiện nhiễm độc, nồng độ ổn định cao trong máu (2,5 – 4,4 microgam/ml). Dưới 50% người uống 1 liều duy nhất 200 mg amantadin đã phát hiện được một chất chuyển hóa của amantadin, chất acetylamantadin trong huyết tương. Ở những người phát hiện được trong huyết tương chất chuyển hóa đó, nồng độ của chất chuyển hóa này biểu hiện tới 80% nồng độ amantadin hiện có.
Sinh khả dụng là 86 – 90%.
Phân bố: Thuốc phân bố vào các mô và dịch cơ thể chưa được biết đầy đủ. Ở động vật, thuốc phân bố vào tim, phổi, gan, thận và lách. Sau khi uống amantadin, thuốc phân bố vào nước mũi, nồng độ thuốc thấp hơn nồng độ huyết tương. Thuốc phân bố một tỷ lệ lớn vào hồng cầu; tỷ lệ thuốc trong hồng cầu/thuốc trong huyết tương là 2,7 ở nam có chức năng thận bình thường và 1,4 ở nam có chức năng thận bị tổn thương nặng. Ở một bệnh nhân, nồng độ amantadin trong dịch não tủy xấp xỉ bằng ½ nồng độ trong máu. Amantadin phân bố vào sữa mẹ. Thể tích phân bố sau khi tiêm tĩnh mạch amantadin: 3 – 8 lít/kg ở người khỏe mạnh. Amantadin gắn vào protein huyết thanh khoảng 67% trong phạm vi nồng độ 0,1 – 2 microgam/ml.
Thải trừ: Nửa đời thải trừ của amantadin thay đổi từ 9 – 37 giờ, trung bình 24 giờ hoặc thấp hơn. Hệ số thanh thải của amantadin giảm, nồng độ thuốc tăng trong huyết tương và nửa đời thải trừ có thể kéo dài ở người cao tuổi khỏe mạnh so với người trưởng thành ít tuổi hơn. Ở nam, cao tuổi (60 – 76 tuổi), amantadin có nửa đời khoảng 29 giờ (trong khoảng 20 – 41 giờ).
Ngoài ra, nửa đời amantadin kéo dài ít nhất gấp 2 -3 lần ở người có chức năng thận suy giảm (thí dụ Clcr < 40 ml/phút/1,73m2). Nửa đời dao động từ 18,5 – 81,3 giờ ở người bệnh có hệ số thanh thải creatinin 13,7 – 43,1 ml/phút/1,73m2 và trung bình là 8,3 ngày (trong khoảng 7 – 10,3 ngày) ở người bệnh đang thẩm phân máu nhiều ngày.
Thuốc bài tiết qua nước tiểu (80 – 90% ở dạng không đổi) qua cầu thận và ống thận. Tuy nhiên đã xác định được ít nhất 8 chất chuyển hóa. Amantadin bị N-acetyl hóa và khoảng 5 – 15% liều hấp thu được bài tiết ra nước tiểu dưới dạng acetylamantadin.
Acid hóa nước tiểu làm tăng tốc độ bài tiết thuốc. Amantadin đào thải rất ít qua thẩm phân máu. Ở người suy thận uống 1 liều 300 mg, chỉ 5% liều hoặc ít hơn được thải trừ vào dịch thẩm phân sau 4 giờ thẩm phân máu.
Chỉ định
Hội chứng Parkinson.
Hội chứng ngoại tháp do các thuốc an thần kinh.
Phòng và điều trị cúm A (khi biết chắc hoặc nghi ngờ do virus cúm A nhạy cảm với thuốc).
Chống chỉ định
Mẫn cảm với adamantan (amantadin, rimantadin) hoặc với một thành phần của thuốc.
Có tiền sử loạn tâm thần.
Phụ nữ đang mang thai.
Phụ nữ đang cho con bú.
Thận trọng
Phải thông báo cho người bệnh là thuốc ảnh hưởng xấu lên khả năng tập trung và khả năng phối hợp vận động, ở người cần có phản xạ nhanh, ví dụ người vận hành máy móc hoặc lái xe có động cơ. Phải giảm liều và theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu ngộ độc amantadin ở các đối tượng sau:
Suy thận, hoặc mắc bệnh gan.
Suy tim ứ máu, phù ngoại vi, hạ huyết áp thế đứng.
Loạn tâm thần, co giật.
Đang dùng thuốc có tác dụng kích thích hệ thần kinh trung ương. Quá 65 tuổi.
Có tiền sử viêm da dạng eczema.
Ngừng dùng thuốc đột ngột ở người bệnh Parkinson sẽ làm bệnh tiến triển xấu đi nhanh chóng.
Do amantadin có thể làm dãn đồng tử, thuốc không được dùng cho người bị glôcôm góc đóng chưa được điều trị.
Phải theo dõi cẩn thận khi giảm liều amantadin hoặc ngừng thuốc, đặc biệt ở người đang dùng thuốc an thần kinh, vì có thể xuất hiện hội chứng ác tính an thần kinh.
Phải chú ý đến chủng virus A kháng thuốc trước khi điều trị. Phải tham khảo thông báo dịch tễ địa phương.
Người mắc bệnh Parkinson không được uống nhiều rượu trong thời gian dùng thuốc.
Phụ nữ mang thai hoặc cho con bú.
Động kinh hay loét dạ dày.
Thời kỳ mang thai
Chống chỉ định dùng cho người mang thai.
Thời kỳ cho con bú
Chống chỉ định trong thời kỳ cho con bú. Amantadin làm tăng hoạt tính dopamin, ảnh hưởng lên sự bài tiết prolactin của tuyến yên, có thể dẫn đến ngừng bài tiết sữa.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Thường gặp, ADR > 1/100
Da: Mạng lưới xanh tím: Rối loạn vận mạch ở da làm cho da bị đổi màu, có các vân (xảy ra khi uống thuốc dài ngày, chủ yếu ở chi dưới, không có rối loạn chức năng thận hay tim mạch, mà là do co thắt tiểu động mạch và tiểu tĩnh mạch ở da; triệu chứng này giảm khi để chân cao. Thường xuất hiện trong vòng 1 tháng đến 1 năm sau khi bắt đầu uống amantadin).
Tâm thần: Chóng mặt, mất ngủ, trầm cảm, lo âu, dễ bị kích thích, lú lẫn, nhức đầu.
Tim mạch: Hạ huyết áp thế đứng, phù ngoại biên.
Tiêu hóa: Chán ăn, táo bón, ỉa chảy, buồn nôn, khô miệng.
Hô hấp: Khô mũi.
Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
Hô hấp: Khó thở.
Hệ thần kinh trung ương: Mất phối hợp động tác, khó phát âm. Tâm thần: Loạn tâm thần, khó tập trung, ảo giác, hình thành ý tưởng tự tử.
Tiết niệu – sinh dục: Bí đái, đái rắt.
Mắt: Rối loạn thị giác, phù giác mạc, liệt dây thần kinh thị giác. Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
Máu: Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính.
Da: Nổi mẩn, viêm da dạng eczema.
Thần kinh: Động kinh. Hội chứng ác tính an thần kinh (khi giảm liều hoặc ngừng thuốc)
Mắt: Cơn đảo nhãn cầu.
Tiết niệu – sinh dục: Giảm tình dục, rối loạn xuất tinh.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Theo dõi thường xuyên chức năng thận và các triệu chứng rối loạn thần kinh.
Ngừng thuốc nếu cần.
Liều lượng và cách dùng
Cách dùng: Uống amantadin 1 lần hoặc tốt nhất chia làm 2 lần để giảm thiểu tác dụng phụ. Nếu mất ngủ, uống liều cuối cách xa giờ ngủ. Liều dùng:
Điều trị bệnh Parkinson:
Liệu pháp dùng 1 thuốc: Liều thông thường là 100 mg/lần, ngày uống 2 lần. Liều tối đa là 400 mg/ngày, chia làm nhiều lần. Cần theo dõi chặt chẽ người dùng amantadin liều cao. Phải dùng liều thấp nhất có hiệu quả đối với người bệnh trên 65 tuổi vì có tiềm năng hệ số thanh thải thận bị giảm ở lứa tuổi này. Khi ngừng điều trị amantadin, phải giảm liều dần dần để tránh bệnh nặng lên. Cách 1 tuần, giảm nửa liều.
Dùng kết hợp với levodopa: Liều duy trì của amantadin là 100 – 200 mg/ngày; còn liều levodopa thì được tăng dần lên, như vậy làm giảm bớt được dao động tác dụng đôi khi xảy ra do dùng liệu pháp dopamin đơn độc, nhưng amantadin cũng rất hữu ích đối với người bệnh không thể tăng liều levodopa do tác dụng không mong muốn. Đối với người mắc bệnh nặng kết hợp hoặc người đang uống liều cao các thuốc chống Parkinson khác: liều ban đầu là 100 mg/ngày. Sau 7 – 14 ngày dùng liều 100 mg/ngày, liều có thể tăng lên 100 mg/lần, 2 lần mỗi ngày nếu cần.
Không được ngừng amantadin đột ngột ở người bệnh Parkinson. Điều trị các hội chứng ngoại tháp: 100 mg/lần, ngày uống hai lần; liều tối đa là 300 mg/ngày chia làm 3 lần.
Điều trị và phòng bệnh cúm A nhạy cảm với thuốc không biến chứng:
Người lớn (thiếu niên và người trưởng thành < 65 tuổi): Liều thông thường: 200 mg/ngày, có thể uống 1 lần, hoặc tốt hơn chia làm 2 lần. Liều này cần giảm ở người bị suy tim sung huyết, phù ngoại biên, hạ huyết áp thế đứng hoặc suy thận. Nhà sản xuất cho rằng liều 100 mg/ngày được khuyến cáo dùng cho người có biểu hiện nhiễm độc hệ thần kinh trung ương hoặc ở bộ phận khác khi dùng liều 200 mg.
Người cao tuổi (≥ 65 tuổi): 100 mg/ngày uống 1 lần (liều tối đa). Liều này có thể giảm đối với một số người cao tuổi.
Trẻ em: 1 – 9 tuổi: 5 mg/kg/ngày chia làm 2 lần (Nhà sản xuất khuyến cáo: 4,4 – 8,8 mg/kg/ngày). Tối đa 150 mg/ngày; ≥ 10 tuổi và < 40 kg: 5 mg/kg/ngày. Tối đa 150 mg/ngày; ≥ 10 tuổi và > 40 kg: 100 mg/lần ngày uống 2 lần.
Thời gian điều trị: Khi điều trị, amantadin phải cho uống càng sớm càng tốt, nên trong vòng 24 – 48 giờ sau khi có triệu chứng hô hấp do cúm A. Điều trị kéo dài có thể cho tới 5 ngày hoặc 24 – 48 giờ sau khi hết các triệu chứng. Khi dự phòng, amantadin thường cho trong 2 – 4 tuần sau khi tiêm vắc xin phòng virus cúm (dùng để bổ trợ cho tiêm vắc xin). Thời gian dự phòng bằng thuốc kháng virus phụ thuộc vào từng người bệnh. Để có hiệu quả tối đa, phải uống thuốc kháng virus hàng ngày trong thời gian hoạt động của cúm trong cộng đồng.
Liều trong suy thận:
Liều amantadin phải được điều chỉnh cẩn thận khi dùng cho người suy thận. Một số nhà lâm sàng khuyến cáo phải lấy máu thường xuyên để định lượng nồng độ thuốc.
Một số nhà sản xuất đã khuyến cáo như sau: Clcr: 15 – 50 ml/phút/1,73m2: Ngày đầu 200 mg, tiếp theo liều duy trì 100 mg/lần/ngày cho người bệnh có Clcr: 30 – 50 ml/phút/1,73m2 hoặc 1 lần cách nhau 2 ngày cho người bệnh có Clcr: 15 – 29 ml/phút/1,73m2. Người bệnh có Clcr< 15 ml/phút/1,73m2 và thẩm phân máu uống 200 mg cách nhau 7 ngày/lần.
Vì điều chỉnh liều dựa vào độ thanh thải creatinin có thể chỉ ước lượng liều tối ưu cho từng người bệnh, nên phải theo dõi cẩn thận các bệnh nhân để phát hiện sớm các tai biến phụ và liều có thể phải giảm thêm hoặc ngừng thuốc nếu cần.
Thẩm phân máu rất ít có tác dụng đào thải amantadin.
Tương tác thuốc
Thuốc kháng acetylcholin: Amantadin có thể làm tăng tác dụng thần kinh và tác dụng kháng acetylcholin ở người đang dùng thuốc có hoạt tính kháng acetylcholin. Nếu dùng amantadin cho người bệnh đã dùng tới gần ngưỡng dung nạp của thuốc kháng acetylcholin, có thể xảy ra nhiễm độc atropin gây bị lẫn về đêm và hoang tưởng. Liều của thuốc kháng acetylcholin phải giảm trước khi bắt đầu liệu pháp amantadin hoặc phải giảm liều của cả 2 thuốc trước khi xuất hiện tác dụng phụ giống atropin.
Vắc xin virus cúm: Amantadin hydroclorid không cản trở đáp ứng miễn dịch của vắc xin cúm bất hoạt và thuốc có thể cho đồng thời với vắc xin.
Tính an toàn và hiệu quả của dùng đồng thời vắc xin virus cúm sống vào mũi và thuốc kháng virus cúm (như amantadin, oseltamivir, rimantadin, zanamivir) chưa được nghiên cứu. Vì các thuốc kháng virus cúm làm giảm sao chép của virus cúm, nên không được dùng vắc xin virus cúm sống vào mũi cho tới khi ít nhất 48 giờ sau khi ngừng amantadin và không được cho amantadin ít nhất 2 tuần sau khi dùng vắc xin virus sống nhỏ mũi.
Thuốc kích thích hệ thần kinh trung ương: Để tránh khả năng tăng kích thích hệ TKTW do tác dụng cộng lực, cần thận trọng khi dùng amantadin cho người đang dùng các thuốc kích thích TKTW. Cotrimoxazol: Mê sảng nhiễm độc đã xảy ra ở một người bệnh dùng ổn định amantadin, khi bắt đầu dùng cotrimoxazol. Khi ngừng dùng thuốc, hết mê sảng.
Thuốc chống loạn nhịp: Quinin và quinidin làm giảm thanh thải amantadin qua thận.
Thuốc lợi tiểu: Bệnh nhân Parkinson đã ổn định với amantadin liều 300 mg/ngày đã phát triển các triệu chứng nhiễm độc của amantadin như mất phối hợp động tác khi đi, giật cơ và lú lẫn 7 ngày sau khi bắt đầu điều trị triamteren và hydroclorothiazid. Tác dụng này được cho là do ống thận giảm tiết amantadin.
Thuốc kháng histamin có tác động đến hệ thần kinh trung ương (thuốc có tác dụng kháng acetylcholin) dùng đồng thời với amantadin có thể làm tăng các tác dụng phụ lên hệ thần kinh.
Độ ổn định và bảo quản
Bảo quản amantadin trong lọ kín, để nơi khô ráo, nhiệt độ 15 – 30 ºC. Tránh để đông lạnh dung dịch amantadin.
Quá liều và xử trí
Không có thuốc giải độc đặc hiệu đối với quá liều amantadin. Nếu quá liều mới xảy ra, thì cần rửa ngay dạ dày hoặc gây nôn. Cần phải điều trị hỗ trợ toàn thân (đảm bảo thông khí, giữ đường thở thông, cung cấp oxy, hô hấp hỗ trợ) và phải theo dõi tình trạng tim mạch, huyết áp, mạch, hô hấp, thân nhiệt, điện giải, lưu lượng nước tiểu, pH nước tiểu. Cần cho người bệnh nhiều nước và nếu cần thì truyền dịch tĩnh mạch. Có thể dùng chất làm toan nước tiểu để làm tăng tốc độ đào thải amantadin. Cần theo dõi người bệnh xem có dấu hiệu bị kích thích hoặc động kinh không; nếu có thì phải dùng thuốc an thần và thuốc chống co giật. Truyền chậm vào tĩnh mạch physostigmin 1 – 2 mg mỗi lần, cách nhau 1 – 2 giờ cho người lớn và 0,5 mg mỗi lần, cách nhau 5 – 10 phút (tối đa là 2 mg/giờ) cho trẻ em sẽ có tác dụng tốt trong trường hợp hệ thần kinh trung ương bị ngộ độc amantadin. Phải theo dõi xem người bệnh có bị loạn nhịp tim và hạ huyết áp hay không; nếu cần thì phải điều trị loạn nhịp và hạ huyết áp. Phải cẩn thận khi dùng các thuốc cường giao cảm nhằm duy trì tần số tim và huyết áp, vì các thuốc này có thể làm cho người bệnh dễ bị nhịp nhanh thất nghiêm trọng.