Tên chung quốc tế: Amphotericin B.
Mã ATC: A01AB04, A07AA07, G01AA03, J02AA01.
Loại thuốc: Kháng sinh chống nấm.
Dạng thuốc và hàm lượng
Thuốc tiêm:
Chế phẩm thông thường phức hợp với muối mật deoxycholat: Bột để pha tiêm 50 mg (50 000 đơn vị)/lọ.
Chế phẩm phức hợp với natri cholesteryl sulfat: Bột để pha tiêm: 50 mg/lọ – 100 mg/lọ.
Chế phẩm phức hợp với L-alpha dimyristoylphosphatidylglycerol: Hỗn dịch 5 mg/ml, 10 ml/lọ, 20 ml/lọ.
Chế phẩm dạng liposom: Bột để pha tiêm 50 mg/lọ.
Thuốc uống, ngậm:
Viên nén 100 mg.
Hỗn dịch 100 mg/ml, 12 ml/lọ.
Viên ngậm 10 mg.
Thuốc bôi ngoài:
Lotion 3%, 3 g/100 ml, 30 ml/1 tuýp.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Amphotericin B là một kháng sinh chống nấm nhờ gắn vào sterol (chủ yếu là ergosterol) ở màng tế bào nấm làm biến đổi tính thấm của màng. Amphotericin B cũng gắn vào sterol bào chất của người (chủ yếu cholesterol) nên giải thích được một phần độc tính của thuốc đối với người. Thuốc không hoà tan trong nước nhưng lại được bào chế để tiêm truyền tĩnh mạch bằng cách phức hợp với muối mật deoxycholat, hoặc phức hợp với lipid để giảm độc tính. Amphotericin B có tác dụng kìm nấm đối với một số nấm như: Absidia spp., Candida spp., Aspergillus spp., Basidiobolus spp., Blastomyces dermatitis spp., Candida spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus spp., Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum, Mucor spp., Paracoccidioides brasiliensis, Rhizopus spp., Rhodotorula spp. và Sporothrix schenckii. Mức độ nhạy cảm của nấm với amphotericin B liên quan đến nồng độ ergosterol có trong màng bào tương của nấm. In vitro, nồng độ trong khoảng từ 0,03 – 1 microgram/ml có thể ức chế hoàn toàn đa số các loài nấm này. In vivo, với liều dùng trong lâm sàng thuốc chỉ kìm nấm. Nếu muốn diệt nấm, phải có nồng độ thuốc trong huyết thanh gây độc. Đối với các chế phẩm hiện có trên thị trường, chưa xác định được mối tương quan giữa nồng độ thuốc trong huyết thanh với tác dụng điều trị và gây độc của thuốc. Những loài khác như: Prototheta spp, và Leishmania và Naegleria fowleri cũng được thông báo có nhạy cảm với amphotericin B. Thuốc không có tác dụng với vi khuẩn và virus.
Kháng thuốc: Dường như không có kháng thuốc in vivo. Chưa thấy có chủng Candida nào kháng amphotericin B trên lâm sàng mặc dù có một số ít chủng kháng in vitro, nhưng chỉ thấy ở các chủng thứ cấp sau nhiều lần cấy.
Dược động học
Dược động học của amphotericin B thay đổi nhiều tuỳ theo các chế phẩm dùng. Thông thường liều của amphotericin B phức hợp với cholesteryl sulfat hoặc amphotericin B lipid complex cho nồng độ amphotericin B trong huyết thanh thấp hơn và cho thể tích phân bố lớn hơn so với nồng độ huyết thanh và thể tích phân bố khi dùng chế phẩm thông thường. Nồng độ thuốc trong huyết tương sau khi dùng amphotericin dạng liposom thường cao hơn và thể tích phân bố thấp hơn so với khi dùng amphotericin B thông thường với liều tương tự. Tầm quan trọng về lâm sàng của sự khác nhau về các chế phẩm chưa được làm sáng tỏ.
Amphotericin B hấp thu rất kém qua đường tiêu hoá, do vậy thuốc chủ yếu được tiêm truyền tĩnh mạch để điều trị các nhiễm nấm nặng toàn thân và chỉ dùng đường uống để điều trị tại chỗ (nhiễm nấm đường tiêu hoá và niêm mạc miệng). Khi tiêm truyền tĩnh mạch thuốc dưới dạng dung dịch keo với liều thông thường tăng dần, nồng độ đỉnh trong huyết tương là 0,5 tới 4 microgam/ml. Nồng độ thuốc trong huyết tương trung bình là 0,5 microgam/ml với liều duy trì 400 – 600 microgam/kg thể trọng/ngày. Amphotericin B liên kết với protein huyết tương ở mức độ cao. Thuốc phân bố rộng rãi trong cơ thể nhưng chỉ một lượng nhỏ vào trong dịch não tuỷ. Nửa đời của thuốc trong huyết tương khoảng 24 giờ, khi dùng thời gian dài, nửa đời cuối cùng có thể tới 15 ngày.
Amphotericin B bài tiết rất chậm qua thận, 2 – 5% liều dùng bài tiết dưới dạng hoạt tính sinh học. Sau khi ngừng điều trị, vẫn có thể tìm thấy thuốc trong nước tiểu ít nhất sau 7 tuần. Lượng thuốc tích luỹ trong nước tiểu sau 7 ngày xấp xỉ 40% lượng thuốc đã được truyền. Có thể như vậy mà amphotericin B có nguy cơ gây độc cao với thận. Không loại được amphotericin B ra khỏi cơ thể bằng thẩm tách máu. Chi tiết về sự phân bố trong các mô và cách chuyển hoá vẫn chưa được biết.
Amphotericin B dạng liposom hoặc phức hợp với lipid làm tăng hoạt tính chống nấm và làm giảm độc tính của thuốc.
Thuốc uống hấp thu kém qua đường tiêu hoá (liều 100 mg/lần, 4 – 6 lần/ngày) nồng độ thuốc trung bình trong huyết thanh ít nhất sau 14 ngày điều trị là 0,05 microgam/ml. Sau 2 tuần không có bằng chứng thuốc tích luỹ trong huyết thanh.
Chỉ định
Thuốc uống được dùng tại chỗ để điều trị nấm Candida ở miệng, đường tiêu hoá.
Amphoterricin B thông thường tiêm truyền tĩnh mạch được chỉ định để điều trị:
Nhiễm nấm nặng nhạy cảm với thuốc đe dọa tính mạng (Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides immitis, Cryptocccus, Histoplasma, Mucor, Paracoccidioides và Sporotrichum).
Phòng nhiễm nấm cho những người bệnh có sốt và giảm bạch cầu trung tính và đã được điều trị lâu bằng kháng sinh phổ rộng, bao gồm cả người bị ung thư, ghép tuỷ, hoặc ghép nội tạng đặc. Điều trị lâu dài, duy trì (dự phòng thứ phát) để ngăn nhiễm nấm tái phát ở người bị nhiễm HIV (sau khi nhiễm nấm ban đầu đã được điều trị thoả đáng). Chỉ định dự phòng tiên phát còn đang tranh luận đối với người bị suy giảm miễn dịch do ung thư, ghép cơ quan nội tạng đặc, lo ngại phát sinh nấm kháng thuốc.
Điều trị viêm não – màng não tiên phát do Naegleria fowleri và để điều trị bệnh Leishmania nội tạng và Leishmania da – niêm mạc. Amphotericin B dạng liposom và dạng phức hợp với lipid: Do kinh nghiệm lâm sàng còn ít đối với các chế phẩm mới này, hơn nữa các chế phẩm này rất đắt, nên chỉ được chỉ định cho những trường hợp đã được điều trị bằng amphotericin thông thường mà bị thất bại hoặc những trường hợp mà amphotericin thông thường có thể gây độc cho thận và suy thận.
Chống chỉ định
Mẫn cảm với amphotericin B hoặc với bất cứ một thành phần nào trong chế phẩm.
Thận trọng
Bệnh nhân cần phải được theo dõi tại bệnh viện vì thuốc tiêm truyền có nhiều tai biến trong quá trình điều trị, đa số bệnh nhân ít nhiều có tai biến phụ, đặc biệt liều đầu tiên, thường xảy ra từ 1 – 3 giờ sau khi bắt đầu truyền.
Phải giám sát chức năng thận, gan, huyết học. Phải kiểm tra chức năng thận ít nhất 2 – 3 lần/tuần; chức năng gan và huyết học mỗi tuần 1 – 2 lần trong thời gian điều trị ban đầu. Vì thuốc có tiềm năng gây độc cho thận nên phải thận trọng khi dùng amphotericin B thông thường cho người có chức năng thận suy giảm. Phải giám sát chặt chẽ khi dùng phối hợp bất cứ một chế phẩm amphotericin B nào với một thuốc có tiềm năng gây độc cho thận.
Phải tránh truyền nhanh dưới 60 phút vì dễ gây sốc, loạn nhịp tim.
Truyền amphotercin B cách xa truyền bạch cầu trung tính ít nhất 6 giờ. Truyền xong amphotericin B ít nhất 2 giờ trước khi truyền tiểu cầu.
Thời kỳ mang thai
Chưa xác định được độ an toàn khi dùng cho người mang thai, nên chỉ dùng thuốc khi thật cần thiết.
Thời kỳ cho con bú
Chưa có số liệu về nồng độ thuốc trong sữa mẹ, khi dùng cần thận trọng.
Tác dụng không mong muốn
Thường gặp, ADR > 1/100
Phản ứng chung: Rét run, sốt, đau đầu, đau cơ hoặc khớp.
Máu: Thiếu máu đẳng sắc, kích thước hồng cầu bình thường và hồi phục được.
Tiêu hoá: Rối loạn tiêu hoá, đau bụng ỉa chảy, buồn nôn, nôn, chán ăn.
Chuyển hoá: Rối loạn điện giải giảm kali huyết, giảm magnesi huyết.
Tiết niệu: Giảm chức năng thận kèm theo tăng creatinin và urê huyết.
Phản ứng khác: Viêm tĩnh mạch huyết khối, đau vùng tiêm. Bôi tại chỗ: Da bị kích ứng, ngứa, phát ban.
Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
Thận: Tổn thương vĩnh viễn, đặc biệt ở người tiêm truyền trên 5 g amphotericin B bị vô niệu.
Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
Phản ứng chung: Phản ứng phản vệ.
Máu: Mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, rối loạn đông máu.
Tuần hoàn: Hạ huyết áp, ngừng tim, rung thất, loạn nhịp.
Da: Nổi dát sần.
Gan: Tăng transaminase. Tiêu hoá: Dạ dày xuất huyết.
Thính lực: Ù tai, mất thính lực, chóng mặt. Mắt: Nhìn mờ, song thị. Thần kinh: Bệnh não trắng (đặc biệt ở người chiếu tia xạ toàn thân), co giật, viêm dây thần kinh ngoại biên, bí đái sau khi tiêm thuốc vào tuỷ sống.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Các ADR hay gặp bao gồm các phản ứng do tiêm truyền, nhiễm độc, thiếu máu đẳng sắc và viêm tĩnh mạch. Các triệu chứng này thường xảy trong vòng 60 – 90 phút sau khi truyền xong. Meperidin 25 – 50 mg tiêm tĩnh mạch làm giảm thời gian và cường độ rét run. Acetaminophen 325 – 650 mg uống làm giảm sốt cao và thường cho uống trước. Diphenhydramin 25 – 50 mg uống hoặc tiêm tĩnh mạch thường được cho trước khi truyền amphotericin B. Chỉ dùng hydrocortison khi các thuốc trên không hiệu quả. Tuy ibuprofen cho uống trước có thể làm giảm cơn rét run, nhưng không nên dùng vì đa số người tiêm truyền amphotericin B dạng thông thường có nguy cơ bị tác dụng phụ do tác dụng nhiễm độc thận và kháng tiểu cầu của thuốc chống viêm không steroid. Tỷ lệ phản ứng do tiêm truyền amphotericin thông thường hoặc amphotericin B cholesteryl sulfat cao hơn so với khi dùng chế phẩm phức hợp lipid hoặc dạng liposom. Amphotericin B cholesteryl sulfat dạng phức hợp lipid và dạng liposom đều ít gây độc thận hơn so với chế phẩm thông thường, tuy nhiên vẫn gây độc cho thận và thường hồi phục. Tổn thương vĩnh viễn có thể xảy ra với chế phẩm thông thường với liều trên 1 mg/kg/ngày hoặc đã có tổn thương thận từ trước, điều trị kéo dài, cơ thể mất natri hoặc dùng đồng thời thuốc có tiềm năng gây độc cho thận. Các dấu hiệu nhiễm độc thận bao gồm tăng urê huyết, tăng creatinin huyết thanh, giảm kali, magnesi huyết và nhiễm acid ống thận. Có thể làm giảm nhiễm độc thận bằng cách tiêm truyền dung dịch natri clorid 0,9%, 250 – 1 000 ml trong vòng 30 – 45 phút ngay trước khi dùng amphotericin B. Có thể tiêm truyền lại ngay dung dịch natri clorid 0,9% sau khi tiêm truyền amphotericin B. Thể tích và tốc độ truyền dung dịch natri clorid 0,9% phụ thuộc vào cân nặng và tình trạng tim mạch của người bệnh.
Thiếu máu đẳng sắc, kích thước hồng cầu bình thường thứ phát do nhiễm độc thận vì tiêm truyền amphotericin B thường nhẹ và nhất thời và rất ít khi phải điều trị. Viêm tĩnh mạch thứ phát do tiêm truyền lâu ngày, có thể làm bớt viêm bằng cách cho thêm heparin 1 đvqt/ml vào dung dịch truyền amphotericin B.
Liều lượng và cách dùng
Cách dùng:
Trước khi dùng phải đọc kỹ hướng dẫn của nhà sản xuất.
Hoàn nguyên và cách dùng: Amphotericin thông thường (deoxycholat natri) phải tiêm truyền tĩnh mạch. Thuốc cũng đã từng được tiêm trong khớp, trong màng phổi, trong ống tuỷ sống hoặc tưới rửa (bàng quang).
Hoàn nguyên: Thêm 10 ml nước vô khuẩn để tiêm vào lọ bột chứa 50 mg amphotericin B thông thường, lắc ngay để dung dịch trong và được nồng độ 5 mg/ml. Pha loãng thêm với dung dịch tiêm dextrose 5%, pH > 4,2 để có nồng độ 0,1 mg/ml. Có thể dùng màng lọc khi truyền với điều kiện lỗ trên màng lọc có đường kính không dưới 1 micromét. Dung dịch tiêm truyền phải truyền chậm trong khoảng 2 – 6 giờ phụ thuộc vào liều dùng.
Amphotericin B cholesteryl sulfat complex (Amphotec): Cho 10 ml hoặc 20 ml nước vô khuẩn để tiêm vào lọ chứa bột đông khô chứa 50 mg hoặc 100 mg chế phẩm tương ứng để có nồng độ 5 mg/ml. Lắc nhẹ lọ để hoà tan bột, sau đó pha loãng bằng dung dịch tiêm dextrose 5% để có nồng độ cuối cùng khoảng 0,6 mg/ml. Bột đông khô không được hoàn nguyên bằng các dung dịch chứa natri clorid hoặc dextrose và thuốc khi đã hoàn nguyên không được trộn với bất cứ một thuốc nào khác chứa natri clorid hoặc các chất điện giải. Dung dịch truyền không được lọc trước khi truyền, phải dùng bộ dây truyền riêng, nếu dùng dây truyền đang dùng thì phải tráng sạch dây truyền đó bằng dung dịch dextrose 5% trước khi truyền chế phẩm này.
Amphotericin B lipid complex (Abelcet): Phải pha loãng hỗn dịch này với dung dịch tiêm dextrose 5% để có nồng độ 1 mg/ml; nồng độ 2 mg/ml có thể thích hợp với trẻ em và người mắc bệnh tim mạch. Không được dùng dung dịch natri clorid hoặc chứa các chất kìm khuẩn để pha loãng và cũng không được trộn các thuốc khác hoặc các chất điện giải. Trước khi hoàn nguyên, lọ chứa 5 mg/ml phải lắc nhẹ cho tới khi hết cặn màu vàng ở đáy lọ. Phải pha loãng amphotericin B lipid complex bằng dung dịch tiêm dextrose 5% và nếu có vẩn không được dùng. Phải dùng bộ dây truyền riêng và không có bộ lọc. Phải truyền với tốc độ 2,5 mg/kg/giờ. Trước khi truyền phải lắc lọ truyền cho tới khi thuốc hoà tan hết và cứ 2 giờ lại phải lắc lọ truyền nếu truyền quá 2 giờ.
Amphotericin B dạng liposom (Ambisome): Cho 12 ml nước vô khuẩn để tiêm vào lọ bột amphotericin B dạng liposom 50 mg để có nồng độ 4 mg/ml. Không được dùng các dung dịch natri clorid hoặc một chất kìm khuẩn để hoàn nguyên. Dung dịch hoàn nguyên được bơm qua một bộ lọc do nhà sản xuất cung cấp vào dung dịch tiêm dextrose 5% để được nồng độ 1 – 2 mg/ml. Các nồng thấp hơn (0,2 – 0,5 mg/ml) có thể thích hợp với trẻ nhỏ. Amphotericin B dạng liposom có thể truyền qua bộ lọc miễn là đường kính trung bình của lỗ màng lọc không dưới 1 micromét. Có thể truyền qua dây truyền đang dùng với điều kiện là phải tráng sạch trước bằng dung dịch tiêm dextrose 5%. Phải truyền trong khoảng 2 giờ. Nếu thuốc được dung nạp tốt, thời gian truyền có thể rút xuống khoảng 1 giờ.
Liều lượng:
Phụ thuộc vào các chế phẩm.
Amphotericin B thông thường (Fungizone): Liều lượng thay đổi tuỳ theo từng người bệnh và được điều chỉnh theo mức độ dung nạp thuốc và tình trạng lâm sàng (vị trí, mức độ nhiễm nấm nặng, loại nấm và tình trạng tim mạch, thận của người bệnh). Nhà sản xuất đã khuyến cáo trong bất cứ trường hợp nào tổng liều hàng ngày cũng không được vượt quá 1,5 mg/kg.
Trước khi truyền phải làm một liều test: 1 mg trong 20 ml dung dịch tiêm dextrose 5%, tiêm tĩnh mạch trong 20 – 30 phút và phải giám sát chặt chẽ người bệnh (tần số mạch và thở, nhiệt độ, huyết áp) cách 30 phút một lần trong 2 giờ. Nếu người bệnh có chức năng tim mạch tốt, dung nạp được liều test, nhà sản xuất khuyến cáo bắt đầu điều trị bằng một liều hàng ngày nhỏ (5 – 10 mg). Tuỳ theo tình trạng tim mạch của người bệnh, liều lượng có thể tăng dần hàng ngày 5 – 10 mg cho tới liều hàng ngày cuối cùng 0,5 – 0,7 mg/kg. Khi cho cách một ngày, liều khuyến cáo từ 1 – 1,5 mg/kg. Khi chuyển liều hàng ngày truyền tĩnh mạch sang liệu pháp cách một ngày/1 lần, liều lượng phải tăng dần cách 2 ngày 1 lần, tăng cho tới khi liều gấp đôi liều hàng ngày trước kia. Nếu nghỉ thuốc trên 1 tuần và bắt đầu điều trị lại, liều khởi đầu thông thường là 0,25 mg/kg/ngày và sau đó liều sẽ tăng dần.
Đối với nhiễm nấm hệ thần kinh trung ương (như viêm màng não do Candida spp., Coccidioides spp., Cryptococcus neoformans) tiêm trong bể lớn, trong não thất hoặc trong ống sống amphotericin thông thường có thể phối hợp với tiêm truyền tĩnh mạch. Để tiêm trong ống sống, amphotericin B được hoàn nguyên với nước vô khuẩn để tiêm với nồng độ 0,25 mg/ml. Liều khởi đầu thông thường là 0,025 mg (0,1 ml dung dịch hoàn nguyên pha với 10 – 20 ml dịch não tuỷ bằng cách vừa rút nước não tuỷ vừa bơm vào) 2 – 3 tuần một lần. Liều tăng dần cho tới khi đạt được liều tối đa mà không gây khó chịu. Liều này thông thường là 0,5 – 1 mg tuy liều 0,2 – 0,3 mg có thể có hiệu quả đối với một số nhiễm nấm (do Coccidioides) nhưng có thể phải dùng tới 1,5 mg. Thường dùng thêm ở người lớn corticosteroid (10 – 15 mg hydrocortison) để giảm nhức đầu. Dự phòng nhiễm nấm thứ phát ở người nhiễm HIV thuộc mọi lứa tuổi sau khi đã được điều trị nấm đầy đủ (Coccidioides, histoplasma capsulatum):
Liều 1 mg/kg/tuần; nấm Cryptoccocus spp.: Ở người lớn và thiếu niên, liều 0,6 – 1 mg/kg, 1 – 3 lần mỗi tuần; trẻ nhỏ và trẻ em: 0,5 – 1 mg/kg, 1 – 3 lần/tuần.
Dự phòng nhiễm nấm ở người bị ung thư hoặc ghép tuỷ có bạch cầu trung tính giảm: 0,1 mg/kg/ngày.
Điều trị bệnh Leishmania nội tạng và Leishmania da – niêm mạc: Người lớn và trẻ em liều khởi đầu: 0,25 – 0,5 mg/kg/ngày, sau đó tăng dần cho tới 0,5 – 1 mg/kg/ngày, khi đạt được liều 1 mg/kg/ngày, liều thường cho cách một ngày một lần. Thời gian điều trị phụ thuộc vào mức độ nặng và đáp ứng với thuốc, nhưng thường là 3 – 12 tuần với tổng liều 1 – 3 g. Leishmania nội tạng ở trẻ em và người lớn đã từng được điều trị với 0,5 – 1 mg/kg/liều cho cách 1 ngày 1 lần với 14 – 20 liều.
Điều trị viêm màng não do Naegleria fowleri: Người lớn và trẻ em 1 mg/kg/ngày. Chưa xác định được thời gian điều trị.
Amphotericin B cholesteryl sulfat complex (Amphocil, Amphotec): Người lớn và trẻ em (nấm Aspergillus): 3 – 4 mg/kg/ngày 1 lần. Nấm Candida hoặc Cryptococcus lan rộng: 3 – 6 mg/kg/ngày. Bệnh Leishmania nội tạng: 2 mg/kg/ngày 1 lần trong 7 – 10 ngày. Amphotericin B lipid complex (Abelcet): Người lớn và trẻ em 5 mg/kg/ngày. Thời gian trung bình điều trị nấm Aspergillus là 25 ngày. Người nhiễm HIV bị viêm màng não do Cryptococcus 5 mg/kg/ngày 1 lần trong 6 tuần, tiếp theo 12 tuần uống fluconazol. Bệnh Leishmania nội tạng 1 – 3 mg/kg/ngày 1 lần trong 5 ngày. Amphotericin B dạng liposom (AmBisome): Người lớn và trẻ em 1 tháng tuổi (Aspergillus, Candida hoặc Cryptococcus), liều thông thường 5 mg/kg/ngày 1 lần. Thời gian điều trị 15 – 29 ngày, thời gian điều trị trung bình 5 – 7 ngày. Viêm màng não do Cryptococcus ở người nhiễm HIV: 6 mg/kg/ngày 1 lần. Điều trị theo kinh nghiệm khi nghi ngờ có nhiễm nấm ở người bệnh có sốt và giảm bạch cầu trung tính: 3 mg/kg/ngày 1 lần. Thời gian điều trị trung bình khoảng 10,8 ngày. Có thể ngừng điều trị nếu sau 2 tuần không phát hiện được tổn thương rõ ràng (lâm sàng, X-quang phổi, CT các cơ quan ổ bụng). Bệnh Leishmania nội tạng ở người lớn và trẻ em 1 tuổi đáp ứng miễn dịch tốt: 3 mg/kg/ngày 1 lần vào các ngày 1 và 5 và các ngày 14 và 21. Một liệu trình thứ hai có thể có ích nếu nhiễm nấm chưa hết sau đợt điều trị duy nhất. Người suy giảm miễn dịch: 4 mg/kg/ngày 1 lần vào các ngày 1 và 5 và các ngày 10, 17, 24, 31 và 38. Tuy vậy, nếu bệnh Leishmania không hoàn toàn dứt điểm hoặc tái phát lại, có thể tham khảo ý kiến chuyên gia để điều trị thêm.
Tương tác thuốc
Thuốc gây độc thận (aminoglycosid, capreomycin, colistin, cisplatin, cyclosporin, methoxyfluran, pentamidin, polymyxin B, vancomycin) phải tránh dùng đồng thời với amphotericin B. Thuốc làm giảm kali máu (glycosid trợ tim, tubocurarin…) dùng đồng thời với amphotericin B làm tăng độc tim do glycosid trợ tim và làm tăng tác dụng giãn cơ của các thuốc giãn cơ.
Thuốc chống nấm: Flucytosin và amphotericin B có tác dụng hiệp đồng ức chế một số nấm, nhưng có thể làm tăng độc tính của flucytosin do tăng hấp thụ tại chỗ của tế bào và/hoặc làm giảm bài tiết thuốc qua thận. Nếu dùng đồng thời 2 thuốc đó ở người nhiễm HIV, phải đo nồng độ flucytosin huyết thanh và đếm tế bào máu. Ngoài ra, liều khởi đầu flucytosin phải thấp (75 – 100 mg/kg/ngày), và điều chỉnh liều về sau dựa theo nồng độ huyết thanh flucytosin. Imidazol và triazol về lý thuyết có tác dụng đối kháng với amphotericin B khi dùng đồng thời, tuy nhiên chưa rõ in vivo có đối kháng không. Phải thận trọng khi dùng đồng thời, nhất là ở người bị suy giảm miễn dịch.
Quinolon: Norfloxacin có thể làm tăng tác dụng chống nấm của amphotericin B. Tuy nhiên cần phải nghiên cứu thêm. Rifabutin: In vitro, rifabutin không có tác dụng chống nấm Aspergillus hoặc Furasium nhưng khi phối hợp với amphotericin B, tác dụng chống nấm rõ rệt.
Zidovudin: Dùng phối hợp 2 thuốc này trên chó trong 30 ngày thấy tăng độc tính đối với tuỷ và thận. Tuy chưa rõ trên người, khi phối hợp 2 thuốc này phải thận trọng, giám sát chặt chẽ chức năng thận và huyết học.
Thuốc chống ung thư (như meclorethamin) có thể làm tăng độc tính cho thận, co thắt phế quản và hạ huyết áp ở người bệnh dùng đồng thời 2 thuốc đó.
Corticosteroid có thể làm tăng mất kali trong cơ thể do amphotericin B thông thường nên không được phối hợp, trừ khi cần thiết để điều trị các phản ứng phụ của amphotericin B. Nếu phải phối hợp corticosteroid với bất cứ chế phẩm nào của amphotericin B, phải theo dõi sát chức năng tim và điện giải huyết thanh.
Truyền bạch cầu: Phản ứng phổi (khó thở cấp, thở gấp, giảm oxy máu, ho ra máu và thâm nhiễm tổ chức kẽ lan toả) đã được báo cáo khi dùng amphotericin B trong vòng 4 giờ đầu sau khi truyền bạch cầu, đặc biệt ở người nhiễm khuẩn huyết vi khuẩn Gram âm.
Tương kỵ
Không pha thuốc bột đông khô với dung dịch tiêm dextrose 5% hoặc dung dịch tiêm natri clorid 0,9%. Dung dịch đã hoàn nguyên phải pha loãng với dung dịch tiêm dextrose 5%, không được pha với dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc thêm các thuốc khác, các chất kìm khuẩn.
Độ ổn định và bảo quản
Amphotericin B thông thường: Thuốc bột bảo quản ở 2 – 8 oC. Dung dịch keo đã hoàn nguyên phải tránh ánh sáng và ổn định trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 1 tuần khi để ở 2 – 8 oC. Tuy nhà sản xuất khuyến cáo thuốc đã pha phải tránh ánh sáng khi truyền, tác dụng của thuốc không bị ảnh hưởng khi để ra ánh sáng trong thời gian dưới 8 – 24 giờ.
Amphotericin B cholesteryl sulfat complex, bột đông khô: Phải bảo quản ở 15 – 30 oC. Sau khi hoàn nguyên bằng nước vô khuẩn để tiêm, dung dịch keo phải để ở 2 – 8 oC và dùng trong 24 giờ. Chế phẩm này khi đã hoàn nguyên không được để đông lạnh. Sau khi pha với dung dịch tiêm dextrose 5% phải để ở 2 – 8 oC và phải dùng trong 24 giờ; bất cứ lọ thuốc nào đã dùng một phần đều phải loại bỏ. Amphotericin B lipid complex: Hỗn dịch phải để ở 2 – 8 oC và tránh ánh sáng. Sau khi pha với dung dịch tiêm dextrose 5%, dung dịch ổn định tới 48 giờ ở 2 – 8 oC và thêm 6 giờ ở nhiệt độ phòng. Chế phẩm này không được làm đông lạnh, dung dịch thuốc còn lại phải loại bỏ. Amphotericin B dạng liposom: Bột đông khô phải để ở 2 – 8 oC, sau khi đã hoàn nguyên, dung dịch thuốc có nồng độ 4 mg/ml có thể bảo quản đến 24 giờ ở 2 – 8 oC và không được làm đông lạnh. Phải bắt đầu truyền tĩnh mạch trong vòng 6 giờ sau khi pha vào dung dịch tiêm dextrose 5%. Phải loại bỏ thuốc dùng thừa.
Quá liều và cách xử trí
Quá liều amphotericin B thông thường có thể gây ngừng tim, hô hấp. Một số trẻ em dùng quá liều thường có những tai biến về tim mạch như hạ huyết áp, nhịp tim chậm và ngừng tim. Một trẻ em đã dùng liều 4,6 mg/kg, amphotericin B thông thường truyền tĩnh mạch trong 2 giờ đã bị nôn, co giật và ngừng tim ngay sau khi truyền xong. Phải theo dõi chặt chẽ người bệnh để ngừng thuốc, điều trị hỗ trợ triệu chứng, amphotericin B không thẩm tách máu được. Tình trạng bệnh nhân phải được ổn định bao gồm cả điều chỉnh điện giải huyết thanh trước khi cho điều trị lại.
Thông tin quy chế
Amphotericin B có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.
Tên thương mại
Ampholip; Amphot; Amphotret.