Tên chung quốc tế: Colistin.
Mã ATC: A07AA10, J01XB01.
Loại thuốc: Kháng sinh (thuộc nhóm polymycin).
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 1 500 000 đvqt colistin sulfat (tương đương với 50 mg colistin base).
Sirô: 250 000 đvqt/5 ml (colistin sulfat).
Thuốc tiêm dạng bột 500 000 đvqt/lọ (tương đương với 40 mg colistin methansulfonat hoặc 16,66 mg colistin base); 1 000 000 đvqt/lọ (tương đương với 80 mg colistin methansulfonat hoặc 33,33 mg colistin base). Dung môi để pha kèm theo: Ống 3 ml dung dịch natri clorid 0,9%.
Thuốc tiêm chứa natri colistimetat tương đương với 150 mg colistin.
Thuốc dùng tại chỗ: Thuốc nước nhỏ tai, nhỏ mắt; thuốc mỡ tra mắt.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Trong dung dịch, natri colistimetat bị thủy phân thành colistin có hoạt tính.
Colistin là thuốc kháng sinh nhóm polymyxin, thường dùng để điều trị những trường hợp nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm, đặc biệt là các trường hợp nhiễm Pseudomonas aeruginosa (mặc dù hiện nay người ta thường dùng các kháng sinh khác ít độc hơn để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân như các aminoglycosid, carboxypenicilin, ureidopenicilin và cephalosporin). Phổ kháng khuẩn và cơ chế tác dụng của colistin cũng tương tự như của polymyxin B, nhưng dạng colistin sulfat có tác dụng hơi kém hơn, còn dạng colistin natri colistimetat (methansulfonat) có tác dụng kém hơn polymyxin B nhiều. Các polymyxin có tác dụng diệt khuẩn ngay cả với tế bào ở trạng thái nghỉ, vì thuốc làm thay đổi tính thẩm thấu chọn lọc của màng tế bào. Nồng độ thuốc tối thiểu ức chế (MIC) phần lớn các loại vi khuẩn nhạy cảm là từ 0,01 đến 4 microgam/ml. Nồng độ có tác dụng đối với các chủng Pseudomonas aeruginosa nhạy cảm với thuốc thường thấp hơn 8 microgam/ml.
Colistin tác dụng tại phổi chỉ giới hạn ở các vi khuẩn Gram âm: Pseudomonas aeruginosa, E. Coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella, Shigella, Haemophillus, Bordetella pertussis, Pasteurella, Citrobacter, Acinetobacter (MIC = 0,25 – 1 microgam/ml). Chưa thấy nói đến vi khuẩn trở nên kháng thuốc theo cơ chế di truyền hay qua trung gian plasmid.
Vi khuẩn kháng tự nhiên với colistin: Vi khuẩn Gram dương, cầu khuẩn Gram âm, Proteus, Providencia, Mycobacteria và vi khuẩn kỵ khí.
Có kháng chéo với polymyxin B.
Dùng colistin sulfat uống để điều trị nhiễm khuẩn đường tiêu hóa và dùng kết hợp với các thuốc khác để chống nhiễm khuẩn có chọn lọc ở đường tiêu hóa cho người bệnh có nguy cơ cao bị nhiễm khuẩn nội sinh. Sau khi uống, colistin phát huy tác dụng kháng sinh tại chỗ ở ruột; thuốc không ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn ruột ở trẻ em được nuôi dưỡng bình thường nhưng lại gây rối loạn nặng hệ vi khuẩn ruột ở trẻ được nuôi bằng đường tiêm truyền.
Dùng natri colistimetat tiêm để điều trị nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, nhiễm khuẩn thận, nhiễm khuẩn đường niệu – dục do các vi khuẩn nhạy cảm với thuốc.
Trong một số trường hợp cá biệt, dùng colistin tại chỗ để chữa viêm tai ngoài, bội nhiễm vết bỏng nông, vết loét ở chi dưới; đôi khi còn dùng natri colistimetat theo cách hít để điều trị nhiễm khuẩn hô hấp, đặc biệt ở người bệnh bị xơ nang.
Cũng giống như đối với bất kỳ kháng sinh nào khác, chỉ định dùng colistin phải dựa trên kháng sinh đồ.
Dược động học
Colistin sulfat và natri colistimetat được hấp thu rất kém ở đường tiêu hóa (chỉ khoảng 0,5%) và không được hấp thu qua niêm mạc hoặc da lành. Sau khi uống, thuốc đào thải qua phân dưới dạng không đổi. Sau khi tiêm bắp natri colistimetat với liều tương đương 150 mg colistin từ 2 đến 3 giờ, thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương. Khi dùng đường tiêm tĩnh mạch, thuốc đạt nồng độ đỉnh cao hơn nhưng giảm nhanh hơn so với đường tiêm bắp. In vivo, một tỷ lệ nhỏ natri colistimetat có thể bị thủy phân thành colistin. Colistin gắn lỏng lẻo vào các mô, song dạng natri colistimetat thì không kết gắn. Colistin không qua hàng rào máu – não, và xuất hiện rất ít trong dịch nhãn cầu, dịch ổ khớp, dịch màng phổi. Colistin gắn 50% với protein huyết tương. Colistin có thể qua được nhau thai và bài xuất vào sữa mẹ.
Nửa đời huyết tương là từ 2 – 3 giờ. Colistin natri colistimetat đào thải chủ yếu nhờ quá trình lọc ở cầu thận dưới dạng không đổi hoặc dạng chuyển hóa. Trong vòng 24 giờ, có thể tới 80% liều thuốc đã tiêm xuất hiện trong nước tiểu. Ở trẻ em thuốc đào thải nhanh hơn so với người lớn và thuốc đào thải chậm ở người bị suy giảm chức năng thận. Ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 20 ml/phút, nửa đời của natri colistimetat từ 10 – 20 giờ, ở bệnh nhân bí tiểu, nửa đời của thuốc tăng lên tới 2 – 3 ngày.
Chỉ định
Chỉ sử dụng khi không dùng được những thuốc khác trong các điều trị sau:
Điều trị nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, và phối hợp với các thuốc khác để khử nhiễm chọn lọc ở đường tiêu hóa cho người bệnh có nguy cơ cao bị nhiễm khuẩn nội sinh (dùng theo đường uống). Nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm: Nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, nhiễm khuẩn thận, nhiễm khuẩn đường niệu – sinh dục do các vi khuẩn nhạy cảm (dùng theo đường tiêm). Điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp (hít natri colistimetat), đặc biệt ở người bệnh bị xơ nang.
Điều trị nhiễm khuẩn tai ngoài (dùng colistin sulfat và natri colistimetat để nhỏ vào tai).
Chống chỉ định
Người bệnh dị ứng với polymyxin hoặc các thành phần khác của thuốc.
Trẻ em dưới 2 tháng tuổi.
Người bị bệnh nhược cơ.
Người bệnh bị suy thận nặng, người bệnh đang dùng thuốc khác độc đối với thận.
Người bệnh gây mê có dùng hydroxydion (Viadril).
Thận trọng
Thuốc có thể gây rối loạn thần kinh thoáng qua nên cần thông báo với bệnh nhân tránh các hoạt động cần sự tập trung hoặc phối hợp vận động như phẫu thuật, lái xe…
Cần theo dõi chức năng thận, nếu có dấu hiệu giảm bài tiết nước tiểu hoặc tăng nồng độ urê, creatinin huyết thanh, cần ngưng thuốc ngay lập tức. Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân có nguy cơ suy thận (ví dụ: bệnh nhân cao tuổi). Đặc biệt thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy thận, cần điều chỉnh liều theo mức độ suy thận. Thuốc có thể gây ức chế thần kinh – cơ (liệt) ở người bệnh mắc bệnh phổi mạn tính, có thể dẫn đến tử vong do ngừng thở.
Dùng thuốc dài ngày có thể dẫn đến phát triển quá mức các vi khuẩn không nhạy cảm, đặc biệt Proteus.
Nếu bôi thuốc trên một vùng da rộng bị tổn thương, thuốc có thể được hấp thu vào máu.
Tuyệt đối không mang kính áp tròng trong suốt thời gian điều trị bằng colistin ở mắt.
Thời kỳ mang thai
Colistin có thể đi qua nhau thai, thuốc chỉ sử dụng trong thời kỳ mang thai khi lợi ích vượt trội so với nguy hại có thể có đối với thai nhi.
Thời kỳ cho con bú
Colistin được bài tiết trong sữa. Mặc dù nồng độ thấp, nhưng có thể có ba vấn đề đối với trẻ bú mẹ: Biến đổi hệ vi khuẩn ở ruột, tác dụng trực tiếp trên trẻ và ảnh hưởng đến kết quả nuôi cấy nếu cần thiết phải làm khi có sốt phải khám toàn bộ. Không nên dùng trong thời kỳ cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Khoảng 20% người bệnh dùng colistin bị các tác dụng có hại cho thận. Ngoài tác dụng phụ hay gặp nhất là hoại tử ống thận, còn gặp cả viêm thận kẽ. Dùng thuốc liều cao, kéo dài, suy thận là các yếu tố dễ gây nguy cơ có hại cho thận. Các tổn thương thận do colistin gây ra thường hồi phục được nhưng cũng có trường hợp vẫn nặng lên sau khi đã ngừng dùng thuốc.
Thường gặp, ADR > 1/100
Phản ứng dị ứng: Sốt do thuốc. Cũng như các polymyxin khác, colistin kích ứng phế quản do có tác dụng gây giải phóng histamin. Phản ứng này có thể xảy ra rất nhanh và điều trị bằng thuốc gây giãn phế quản không có tác dụng.
Hệ thần kinh (có tới 7% người bệnh có chức năng thận bình thường bị ảnh hưởng): Tê quanh môi, rối loạn vận mạch, hoa mắt. Ở bệnh nhân suy thận, có thể xuất hiện các độc tính nghiêm trọng với hệ thần kinh như: Lú lẫn, hôn mê, loạn thần, co giật. Thận: Suy thận hồi phục được.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Phản ứng dị ứng: Phát ban sần, tổn thương da.
Hệ thần kinh: Mất điều hòa vận động, co giật, mất phương hướng, ngừng thở.
Tiêu hóa: Rối loạn tiêu hóa, viêm ruột kết màng giả.
Tại chỗ: Đau tại chỗ tiêm.
Hiếm gặp, ADR <1/1000
Suy thận (khi dùng liều > 10 000 000 đvqt/ngày) có thể phục hồi sau khi ngừng colistin.
Kích ứng màng não (tiêm thuốc vào ống tủy).
Điếc, tổn thương ốc tai (khi nhỏ thuốc qua màng nhĩ bị thủng). Gây ức chế thần kinh – cơ.
Độc tính trên gan.
Giảm bạch cầu hạt.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Cần theo dõi người bệnh để phát hiện sớm các triệu chứng ngộ độc thuốc. Khi đó, cần ngừng ngay thuốc.
Điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ.
Hỗ trợ hô hấp, điều chỉnh cân bằng điện giải nếu cần thiết. Cần theo dõi chức năng thận, nếu có dấu hiệu giảm bài tiết nước tiểu hoặc tăng nồng độ nitơ urê, creatinin huyết thanh, cần ngừng thuốc ngay lập tức.
Liều lượng và cách dùng
Cách dùng
Pha tiêm: Bột pha tiêm natri colistimetat tương đương 150 mg colistin được tạo thành dung dịch với 2 ml nước cất pha tiêm, lắc nhẹ để tránh tạo bọt. Dung dịch tiêm tạo thành nên được dùng ngay hoặc bảo quản trong vòng 24 giờ.
Đối với tiêm tĩnh mạch: Tiêm 1/2 liều hàng ngày trực tiếp vào tĩnh mạch trong vòng 3 – 5 phút, 12 giờ tiêm một lần.
Đối với truyền tĩnh mạch liên tục: Tiêm trực tiếp 1/2 liều hàng ngày vào tĩnh mạch trong vòng 3 – 5 phút, phần còn lại pha trong dung dịch tương hợp, truyền tĩnh mạch chậm sau đó 1 – 2 giờ. Tốc độ truyền đối với người có chức năng thận bình thường là 5 – 6 mg/giờ. Với bệnh nhân có suy thận, cần điều chỉnh tốc độ truyền theo mức độ suy thận. Dung dịch pha tiêm và thể tích dung dịch phụ thuộc vào nhu cầu dịch và điện giải của bệnh nhân.
Dung dịch tương hợp pha tiêm bao gồm: Natri clorid 0,9%, dung dịch dextrose 5%, hỗn hợp dextrose 5% và natri clorid 0,225%, 0,45% hoặc 0,9%, dung dịch ringer lactat, dung dịch đường biến 10% (saccarose).
Liều dùng
Uống: Liều uống thường dùng mỗi lần 1,5 đến 3 triệu đơn vị quốc tế colistin sulfat (50 đến 100 mg colistin base), ngày ba lần. Trẻ nặng dưới 15 kg: Mỗi lần 250 000 đến 500 000 đvqt (8,3 – 16,6 mg colistin base), ngày ba lần. Trẻ nặng 15 đến 30 kg: Mỗi lần 750 000 đến 1 500 000 đvqt (25 đến 50 mg colistin base), ngày ba lần.
Tiêm (natri colistimetat): Liều tiêm bắp và tĩnh mạch đối với trẻ em và người lớn có chức năng thận bình thường là 2,5 – 5 mg/kg/ngày (tính theo colistin), chia làm 2 – 4 lần tùy theo mức độ nghiêm trọng của tình trạng nhiễm khuẩn.
Để điều trị nhiễm khuẩn hô hấp ở người lớn và xơ cứng bì ở trẻ em, đặc biệt với chủng P. aeruginosa có thể dùng dạng hít với liều tương đương 33,33 – 66,66 mg colistin (tương đương 1 – 2 triệu đvqt), 2 – 3 lần/ngày.
Điều chỉnh liều ở người bệnh suy thận cần căn cứ vào nồng độ
creatinin huyết tương hoặc hệ số thanh thải creatinin của người bệnh:
Điều chỉnh liều (tính theo cân nặng) tùy thuộc vào nồng độ creatinin huyết tương:
– Nồng độ creatinin từ 1,3 – 1,5 mg/dl: 75 – 115 mg/lần, ngày 2 lần (tương đương liều 2,5 – 3,8 mg/kg/ngày).
– Nồng độ creatinin từ 1,6 – 2,5 mg/dl: 66 – 150 mg/lần, ngày 1 – 2 lần (tương đương liều 2,5 mg/kg/ngày).
– Nồng độ creatinin từ 2,6 – 4 mg/dl: 100 – 150 mg/lần, 36 giờ dùng 1 lần (tương đương liều 1,5 mg/kg/lần).
Gợi ý sử dụng:
Ỉa chảy cấp: Liều trẻ em: 250 000 đvqt/kg/ngày, chia làm 3 – 4 lần uống; Người lớn: 100 000 – 150 000 đvqt/kg/ngày, chia làm 3 – 4 lần. Không được dùng thuốc quá 7 ngày. Phải chú ý bù nước tùy theo mức độ nặng nhẹ của ỉa chảy và các yếu tố khác như tuổi và cơ địa của người bệnh.
Viêm màng não: Có thể tiêm colistin vào ống tủy.
Trẻ em: 10 000 – 20 000 đơn vị quốc tế/ngày.
Người lớn: 60 000 đvqt/ngày (bắt đầu bằng 20 000 đvqt ngày thứ nhất và 40 000 đvqt ngày thứ hai).
Natri colistimetat còn dùng tiêm dưới kết mạc và dùng để rửa bàng quang.
Natri colistimetat và colistin sulfat cũng được dùng tại chỗ, thường là phối hợp với các kháng sinh khác để điều trị nhiễm khuẩn tai ngoài. Cần kiểm tra kỹ màng nhĩ trước khi cho nhỏ tai vì nếu màng nhĩ bị thủng thì colistin có thể gây ra tổn thương không phục hồi (điếc, rối loạn thăng bằng do tổn thương ốc tai…). Không được sử dụng tại chỗ quá 8 – 10 ngày để tránh bội nhiễm do các chủng kháng colistin.
Tương tác thuốc
Tăng tác dụng/độc tính
Natri colistimetat có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của các chất ức chế thần kinh cơ như alcuronium, amikacin, atracurium, cisatracurium, doxacurium, fazadinium, galamin, hexafluorenium, metocurin, mivacurium, pancuronium, pipecuronium, rapacuronium, rocuronium, tubocurarin, vecuronium.
Nồng độ natri colistimetat có thể tăng lên khi dùng đồng thời với aminoglycosid, amphotericin B, capreomycin, polymyxin B, vancomycin.
Giảm tác dụng/độc tính
Natri colistimetat có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của vắc xin thương hàn.
Độ ổn định và bảo quản
Bảo quản thuốc trong lọ kín và tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 25 oC. Dung dịch tiêm tạo thành với nước cất có thể bảo quản ở 2 – 8 oC trong vòng 7 ngày. Dung dịch tiêm tạo thành với các dung dịch tương hợp khác nên sử dụng trong vòng 24 giờ.
Có thể sử dụng dạng sirô trong 8 ngày sau khi pha, nếu để ở nơi mát.
Tương kỵ
Natri colistimetat có thể tương kỵ vật lý và/hoặc hóa học với một số thuốc nhưng sự tương kỵ tùy thuộc vào nhiều yếu tố: Nồng độ thuốc, dung dịch pha, pH, nhiệt độ.
Quá liều và xử trí
Trường hợp uống quá liều: Gây nôn, rửa dạ dày, uống than hoạt. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ tùy theo triệu chứng và mức độ nặng nhẹ.
Nên thay máu nếu có điều kiện vì lọc máu và thẩm tách màng bụng không có tác dụng đào thải colistin.
Thông tin qui chế
Colistin có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.