Tên chung quốc tế: Fosfomycin.
Mã ATC: J01XX01.
Loại thuốc: Kháng sinh.
Dạng thuốc và hàm lượng
Fosfomycin dinatri: Bột tiêm, lọ 1 g, 2 g, 3 g và 4 g cùng 1 ống nước cất để pha tiêm (tính theo fosfomycin gốc).
Thuốc uống:
Bột uống: Fosfomycin calci viên 250 mg, 500 mg (tính theo fosfomycin gốc); 1 g, 3 g bột/gói (tính theo fosfomycin gốc). Fosfomycin trometamol (còn gọi là fosfomycin tromethamin): 3 g/gói pha để uống (tính theo fosfomycin gốc).
Bột pha thành dung dịch để nhỏ tai (fosfomycin natri): 300 mg/lọ (tính theo fosfomycin gốc).
Dược lý và cơ chế tác dụng
Fosfomycin là một kháng sinh dẫn xuất từ acid fosfonic, được tách chiết từ Streptomyces fradiae và các Streptomyces khác hoặc được tổng hợp, có tác dụng diệt khuẩn. Tác dụng diệt khuẩn của thuốc là do ức chế enzym enolpyruvyl transferase, làm giảm sự tạo thành acid uridin diphosphat-N-acetylmuramic, là giai đoạn đầu của quá trình tạo thành tế bào vi khuẩn.
Fosfomycin có phổ tác dụng rộng. In vitro thuốc có tác dụng trên các vi khuẩn Gram dương và Gram âm, đặc biệt là các vi khuẩn thường gây viêm nhiễm đường tiết niệu như E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Serratia, Enterococcus, Staphylococcus nhạy cảm hoặc kháng meticilin, Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae và Neisseria spp. Tuy nhiên, trong thực tế có một vài chủng Pseudomonas aeruginosa kháng lại thuốc và Bacteroides không nhạy cảm. In vivo tính hiệu quả đã được xác định đối với E. coli và Enterococcus faecalis. Ngoài nhiễm khuẩn đường tiết niệu và tiêu hóa, fosfomycin đã được nhiều nước trên thế giới dùng đơn độc hoặc phối hợp với kháng sinh khác để điều trị có kết quả (81,1%) nhiễm vi khuẩn Gram dương và/hoặc Gram âm bao gồm viêm phổi và các viêm nhiễm hô hấp khác, viêm cốt tủy, viêm màng não, tai, mũi họng, nhiễm khuẩn ngoại, sản phụ khoa, nhiễm khuẩn huyết, viêm khớp, viêm hạch cổ, nhiễm khuẩn mắt, nhiễm khuẩn bàn chân ở người đái tháo đường.
Kháng thuốc đã xuất hiện, thường xảy ra trong khi điều trị. Kháng thuốc có thể qua thể nhiễm sắc hoặc một số chủng theo cơ chế truyền qua plasmid. Do đó, trong thực hành lâm sàng, khó có thể dùng fosfomycin đơn độc nhưng cho đến nay không thấy kháng chéo hoặc tính đối kháng giữa fosfomycin với các kháng sinh khác. Fosfomycin thường có tác dụng hiệp đồng với một số kháng sinh, đặc biệt với nhóm kháng sinh ức chế các bước cuối trong tổng hợp thành tế bào vi khuẩn (như nhóm beta-lactam), aminoglycosid, macrolid, tetracyclin, cloramphenicol, rifamycin và lincomycin, chống lại Enterococcus, Staphylococcus kháng methicilin và Enterobacteria. Một số nghiên cứu còn cho thấy khi phối hợp fosfomycin với kháng sinh nhóm aminoglycosid có thể làm giảm độc tính trên thận của aminoglycosid.
Fosfomycin được dùng dưới ba dạng: Fosfomycin calci, fosfomycin natri, fosfomycin tromethamin, khi dùng cần chú ý đến đặc điểm khác nhau về dược động học.
Dược động học
Fosfomycin calci hấp thu kém qua đường tiêu hoá, sinh khả dụng theo đường uống chỉ đạt 30 – 40%. Thức ăn làm giảm sinh khả dụng và thải trừ thuốc, nhưng không ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Sau uống 4 giờ liều 1 g, nồng độ tối đa trong máu là 7 microgam/ml. Tuy nhiên, fosfomycin trometamol lại hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Sau khi uống 2 giờ một liều tương đương với 3 g fosfomycin nồng độ thuốc trong huyết tương đạt khoảng 22 đến 32 microgam/ml. Truyền tĩnh mạch liên tục trong 4 giờ một liều duy nhất 4 g fosfomycin dinatri, nồng độ đỉnh trong huyết tương (nồng độ lúc ngừng truyền) đạt được 123 ± 16 microgam/ml. Sau đó, nồng độ giảm xuống 24 ± 7 microgam/ml vào giờ thứ 8 và 8 ± 2 microgam/ml vào giờ thứ 12. Nửa đời thải trừ trong huyết tương khoảng 2 giờ.
Thuốc không gắn vào protein huyết tương.
Phân bố: Fosfomycin có trọng lượng phân tử nhỏ (138), do đó, xâm nhập vào các mô và dịch cơ thể dễ dàng, thường đạt được nồng độ giữa 20 và 50% nồng độ thuốc trong huyết thanh:
Trong dịch não tủy: Khoảng 20% nồng độ thuốc trong huyết thanh, cao hơn nếu có viêm màng não.
Trong dịch màng phổi: 7 – 43% nồng độ thuốc trong huyết thanh. Ở amidan: Khoảng 50% nồng độ huyết thanh.
Ở niêm mạc xoang: Khoảng 30% nồng độ thuốc trong huyết thanh. Trong đờm: 5 – 10% nồng độ thuốc trong huyết thanh. Fosfomycin cũng vào trong nước ối, sản dịch, bạch huyết, thủy dịch, chất bài tiết phế quản, ổ mủ màng phổi, xoang, xương (nếu còn mạch máu nuôi dưỡng), mật.
Chuyển hóa: Fosfomycin không chuyển hóa và cũng không qua chu trình ruột – gan.
Thải trừ: Fosfomycin đào thải qua đường tiết niệu, chủ yếu qua lọc cầu thận mà không tiết hoặc tái hấp thu qua ống thận. Độ thanh thải của fosfomycin tương tự như độ thanh thải của creatinin (100 – 120 ml/phút). Fosfomycin thải trừ trong nước tiểu trên 85% trong 12 giờ; một phần nhỏ thuốc thấy trong phân. Nồng độ thuốc trong nước tiểu cao: Khi truyền 4 g fosfomycin trong 4 giờ, nồng độ thuốc đạt 3 000 mg/lít trong khi truyền, 3 800 mg/lít giữa giờ thứ 4 và thứ 8 và 1 600 mg/lít giữa giờ thứ 8 và 12 giờ. Sau khi uống 2 – 4 giờ một liều duy nhất 3 g fosfomycin trometamol, nồng độ fosfomycin đạt được trong nước tiểu là 3 mg/ml và duy trì nồng độ điều trị 200 – 300 microgam/ml trong nước tiểu sau 48 giờ. Không có sự khác biệt nồng độ thuốc trong nước tiểu ở người cao tuổi và người trẻ tuổi. Do đó, không cần điều chỉnh liều.
Suy thận làm giảm nhiều bài tiết fosfomycin, do đó cần phải điều chỉnh liều.
Chỉ định
Chỉ định phải dựa vào hoạt tính kháng khuẩn, đặc tính khác nhau về dược động học của các dạng fosfomycin và các nghiên cứu lâm sàng hiện có.
Uống:
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới cấp chưa có biến chứng (viêm bàng quang cấp) do Escherechia coli hoặc Enterococcus faecalis nhạy cảm với fosfomycin, đặc biệt là đối với phụ nữ. Không được chỉ định để điều trị viêm thận bể thận hoặc áp xe quanh thận. Trước và sau khi dùng fosfomycin cần phải nuôi cấy bệnh phẩm nước tiểu để tìm và xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn với thuốc. Nếu sau điều trị vẫn còn vi khuẩn trong nước tiểu, phải thay kháng sinh khác.
Nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu do các vi khuẩn Gram dương hoặc Gram âm nhạy cảm (viêm xoang, tai mũi họng, da…). Tiêm: Dành cho các nhiễm khuẩn nặng do các vi khuẩn nhạy cảm. Cần phối hợp fosfomycin với các kháng sinh khác để hạn chế vi khuẩn kháng thuốc và để tăng tác dụng điều trị.
Chống chỉ định
Mẫn cảm với thuốc.
Suy thận có Clcr < 5 ml/phút.
Viêm thận – bể thận hoặc áp xe quanh thận.
Thận trọng
Trong điều trị nếu không phối hợp kháng sinh có thể gặp vi khuẩn kháng thuốc nhanh do đột biến. Để hạn chế sự kháng fosfomycin của vi khuẩn cần phải phối hợp với các kháng sinh khác.
1 g fosfomycin dinatri chứa khoảng 0,33 g natri, do vậy, cần thận trọng khi dùng thuốc ở những người bệnh có phù, tăng huyết áp hoặc đang dùng corticoid. Những người bệnh suy tim đang dùng thuốc trợ tim loại digitalis nếu dùng fosfomycin kéo dài cần phải thường xuyên kiểm tra kali huyết và dùng bổ sung kali vì thuốc có thể làm hạ kali huyết.
Thời kỳ mang thai
Cho đến nay chưa có nghiên cứu đầy đủ. Do vậy, việc sử dụng fosfomycin ở phụ nữ mang thai phải hết sức thận trọng và chỉ dùng thuốc khi thật sự cần thiết.
Thời kỳ cho con bú
Thuốc vào được sữa mẹ. Mặc dù nồng độ fosfomycin rất thấp trong sữa mẹ nhưng vẫn không nên dùng thuốc khi mẹ đang cho con bú. Trường hợp phải dùng fosfomycin thì người mẹ phải ngừng cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Thường gặp, ADR > 1/100
Tiêu hoá: Ỉa chảy, buồn nôn, đau bụng, khó tiêu.
Thần kinh: Đau đầu, chóng mặt, suy nhược.
Sinh dục nữ: Viêm âm đạo, rối loạn kinh nguyệt.
Mũi họng: Viêm mũi, viêm họng.
Da: Phát ban.
Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
Tiêu hoá: Phân bất thường, táo bón, chán ăn, khô miệng, đầy hơi, nôn.
Thần kinh: Sốt, hội chứng cúm, mất ngủ, ngủ gà, đau nửa đầu, đau cơ, căng thẳng thần kinh, dị cảm.
Tiết niệu: Khó tiểu tiện, tiểu tiện ra máu.
Sinh dục nữ: Rối loạn kinh nguyệt.
Tai: Rối loạn thính giác.
Da: Ngứa, loạn sắc tố da, phát ban.
Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
Mắt: Viêm dây thần kinh thị giác một bên.
Mạch – máu: Phù mạch, thiếu máu bất sản.
Hô hấp: Hen phế quản.
Gan – tiêu hoá: Vàng da, hoại tử gan, phình đại tràng nhiễm độc.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Khi đang dùng thuốc nếu thấy biểu hiện của các ADR cần ngừng dùng thuốc ngay. Trường hợp gặp các phản ứng bất thường nặng cần phải xử trí kịp thời. Ngoài việc duy trì các chức năng sống cần phải điều trị triệu chứng kèm theo.
Liều lượng và cách dùng
Thuốc có thể dùng riêng rẽ hoặc phối hợp với các kháng sinh nhóm beta-lactam, aminoglycosid, macrolid, tetracyclin, cloramphenicol, rifamycin, vancomycin và lincomycin. Fosfomycin dùng đơn độc dễ gây kháng thuốc, do đó nên phối hợp với các kháng sinh khác. Đường dùng của fosfomycin phụ thuộc vào dạng muối. Dinatri fosfomycin dùng để tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, nhưng calci fosfomycin và fosfomycin trometamol được dùng theo đường uống. Liều dùng được tính theo fosfomycin: 1,4 g fosfomycin calci, 1,3 g fosfomycin natri, 1,9 g fosfomycin tromethamol tương đương khoảng 1 g fosfomycin.
Thuốc bột pha uống:
Không được uống thuốc trực tiếp dưới dạng khô (hạt) mà phải pha với nước nguội (3 g pha với 90 – 120 ml) rồi uống ngay. Không được pha thuốc với nước nóng. Uống lúc nào cũng được, không cần chú ý đến bữa ăn.
Người lớn uống ngày 1 liều duy nhất một gói 3 g pha loãng với nước như trên.
Thuốc dạng bột pha tiêm:
Dùng trong các trường hợp nặng, cần thiết phải kết hợp với các kháng sinh khác thích hợp.
Bột pha với dung môi do nhà sản xuất cung cấp để tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Để tiêm truyền tĩnh mạch, liều dùng 1 lần phải pha với ít nhất 250 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%. Dưới dạng dung dịch này, fosfomycin ổn định được trong vòng 24 giờ.
Liều lượng:
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới không biến chứng: Người lớn: Uống 3 g một liều duy nhất (fosfomycin trometamol).
Nhiễm khuẫn ngoài đường tiết niệu do các vi khuẩn Gram dương hoặc Gram âm nhạy cảm: Fosfomycin calci: Người lớn: Uống 0,5 – 1 g cách 8 giờ một lần. Trẻ em: 40 – 120 mg/kg/ngày uống làm 3 hoặc 4 lần.
Nếu phải dùng liều cao hơn, lúc đó dùng fosfomycin dinatri để tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.
Nhiễm khuẩn nặng do các vi khuẩn nhạy cảm, thường phối hợp với kháng sinh khác: Fosfomycin dinatri
Người lớn: Tiêm truyền tĩnh mạch mỗi lần 4 g trong vòng 4 giờ, khoảng cách giữa các lần truyền phụ thuộc vào liều dùng hàng ngày. Nếu liều 8 g/ngày: 2 lần truyền, cách nhau 8 giờ. Nếu liều 12 g/ngày: 3 lần truyền cách nhau 4 giờ. Trường hợp rất nặng, liều có thể tới 16 g/ngày. Liều trung bình người lớn: 100 – 200 mg/kg/ngày. Trẻ em trên 12 tuổi: Tiêm truyền tĩnh mạch không vượt quá 100 – 200 mg/kg/ngày.
Người suy thận mức độ trung bình (Clcr ≥ 60 ml/phút) không cần phải điều chỉnh liều lượng và khoảng cách giữa các lần dùng thuốc. Người bệnh có Clcr < 60 ml/phút cần phải kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng thuốc. Khoảng cách giữa các lần dùng thuốc phụ thuộc vào Clcr (xem bảng sau):
Người chạy thận nhân tạo: Tiêm truyền 2 g sau mỗi lần thẩm phân. Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều.
Điều trị tại chỗ: Viêm tai giữa cấp: Bột pha thành dung dịch 30 mg fosfomycin natri/ml. Thông thường nhỏ vào tai 10 giọt (khoảng 0,5 ml) ngày 2 lần. Số lần nhỏ điều chỉnh tùy theo triệu chứng, có thể tăng tới 4 lần/ngày. Sau khi nhỏ tai, giữ nguyên vị trí trong 10 phút.
Tương tác thuốc
Metoclopramid và các thuốc làm tăng nhu động đường tiêu hóa khi dùng đồng thời với fosfomycin sẽ làm giảm nồng độ fosfomycin trong huyết tương và trong nước tiểu.
Fosfomycin có tác dụng hiệp đồng tăng mức với kháng sinh nhóm β-lactam, aminoglycosid, macrolid, tetracyclin, cloramphenicol, rifamycin, colistin, vancomycin và lincomycin.
Độ ổn định và bảo quản
Thuốc bột cần được để trong đồ đựng kín (lọ, túi), bảo quản ở nhiệt độ 15 – 30 °C, tránh ánh sáng.
Thuốc không vững bền trong dung dịch, đặc biệt là nước nóng. Trong dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%, fosfomycin ổn định được 24 giờ.
Quá liều và xử trí
Cho đến nay chưa có báo cáo về quá liều khi dùng fosfomycin. Hiện không có thuốc đối kháng fosfomycin đặc hiệu, do vậy khi gặp ngộ độc, cần phải áp dụng biện pháp điều trị tích cực, điều trị triệu chứng và loại fosfomycin ra khỏi cơ thể.
Thông tin quy chế
Fosfomycin natri có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.
Tên thương mại
Alphafoss Inj.; Folinoral; Fomexcin; Fosmicin; Fosmicin-S for Otic; Gotodan.