Tên chung quốc tế: Levothyroxine.
Mã ATC: H03AA01.
Loại thuốc: Hormon tuyến giáp.
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén (levothyroxin natri): 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200, 300 microgam.
Lọ bột khô để pha tiêm (levothyroxin natri): 200 microgam, 500 microgam. Dung môi để pha tiêm: Dung dịch natri clorid 0,9%. Dung dịch uống: 5 microgam/giọt, chai 15 ml.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Levothyroxin là hormon chủ yếu của tuyến giáp, có tên hóa học là 3,5,3’,5’-tetraiodo L-thyronin, có thể được gọi bằng các tên L- thyroxin, thyroxin hoặc T4. Tuyến giáp là tuyến nội tiết đóng vai trò điều hòa chuyển hóa thông qua tiết 2 hormon chính là thyroxin (T4) và triiodothyronin (T3). Sự tổng hợp hormon tuyến giáp phụ thuộc vào lượng iod đưa vào cơ thể qua đường ăn uống và được điều hòa bằng cơ chế tự điều hòa trong tuyến và theo trục dưới đồi – tuyến yên – tuyến giáp. Ở điều kiện tuyến giáp hoạt động bình thường, khi hàm lượng T3 và T4 tự do trong máu dưới ngưỡng sinh lý sẽ kích thích vùng dưới đồi tiết hormon giải phóng thyrotropin (thyrotropin releasing hormon-TRH), TRH sau đó kích thích tuyến yên giải phóng hormon kích thích tuyến giáp (thyrotropin-TSH). TSH tác động lên các receptor của nó ở tế bào tuyến giáp để tăng tổng hợp và bài tiết T3 và T4. Ngược lại, khi hàm lượng T3 và T4 trong máu vượt ngưỡng sinh lý cần thiết, sự tiết TSH và có thể cả TRH sẽ bị ngăn lại. Nhận biết được hệ thống điều hòa ngược phức tạp này là một điều quan trọng trong chẩn đoán và điều trị loạn năng giáp.
Trong 2 hormon tuyến giáp, lượng T4 lưu hành trong tuần hoàn chỉ được tiết trực tiếp từ tuyến giáp trong khi phần lớn lượng T3 trong cơ thể được tổng hợp từ T4 bằng khử 1 iod ở các mô ngoại vi. Khoảng 40% lượng T4 được chuyển thành T3 và 40% được chuyển thành T3 không hoạt động (gọi là reverse T3). Hoạt tính chuyển hóa của T3 mạnh hơn T4 khoảng từ 3 đến 5 lần, vì vậy T3 được coi là dạng hoạt động của hormon tuyến giáp, trong khi T4 được coi là tiền hormon.
Levothyroxin sử dụng trong điều trị là chế phẩm tổng hợp, đồng phân tả truyền (L-thyroxin), dưới dạng muối natri.
Tác dụng dược lý chính của hormon giáp là tăng tốc độ chuyển hóa của các mô cơ thể, giúp điều hòa phát triển và biệt hóa tế bào. Nếu thiếu hormon này ở trẻ em, sẽ chậm lớn và chậm trưởng thành hệ xương và nhiều bộ phận khác của cơ thể, đặc biệt chậm cốt hóa các đầu xương, chậm tăng trưởng và phát triển bộ não. Các tác dụng dược lý này biểu hiện ở mức tế bào qua trung gian, chủ yếu qua triiodothyronin.
Hormon tuyến giáp làm tăng tiêu thụ oxy ở đa số các mô và tăng tốc độ chuyển hóa cơ bản và chuyển hóa đường, lipid và protein. Như vậy, hormon đã tác động mạnh đến mọi cơ quan và đặc biệt quan trọng đối với phát triển hệ TKTW. Hormon tuyến giáp cũng tỏ ra có tác dụng trực tiếp đến mô, như làm tăng co bóp cơ tim.
Dược động học
Levothyroxin, sau khi uống được hấp thu ở dạ dày – ruột, đạt đỉnh trong máu sau khoảng 2 – 4 giờ. Hấp thu dao động từ 40% đến 80%, đói làm tăng hấp thu. Tuổi già, một số thức ăn (ví dụ đậu nành và một số thuốc hoặc hóa chất làm giảm hấp thu levothyroxin (ví dụ: sucralfat và các thuốc bao phủ dạ dày chứa nhôm hydroxyd, calci carbonat; nhựa trao đổi ion như cholestyramin và natri polystyren sulfonat; sắt sulfat làm giảm hấp thu levothyroxin).
Trong tuần hoàn, trên 99% lượng levothyroxin lưu hành được liên kết với protein huyết tương; khoảng 3/4 lượng levothyroxin liên kết với globulin liên kết thyroxin (thyroxin-binding globulin-TBG), lượng còn lại liên kết với tiền albumin và albumin liên kết thyroxin (TBPA và TBA). Nửa đời huyết tương của levothyroxin ở người có chức năng tuyến giáp bình thường khoảng 6 – 7 ngày; tăng lên ở người thiểu năng giáp (hypothyroidism), khoảng 9 – 10 ngày; giảm đi ở người cường giáp (hyperthyroidism), khoảng 3 – 4 ngày. Levothyroxin được chuyển hóa ở gan và thận thành triiodothyroxin (liothyronin; T3) và dạng T3 bất hoạt (reverse T3; chiếm 40%). Sản phẩm chuyển hóa cuối cùng của levothyroxin sau các quá trình khử hóa nhóm amin và nhóm carboxyl là acid tetraiodothyroacetic; liên hợp với acid glucuronic và sulfuric trong gan, bài tiết vào mật qua tuần hoàn gan mật và bài tiết vào phân; được đào thải qua phân và nước tiểu.
L- thyroxin (T4) có ái lực liên kết mạnh hơn L-triiodothyronin (T3) ở cả trong máu tuần hoàn và trên tế bào, điều này giải thích tác dụng kéo dài của levothyroxin so với liothyronin.
Chỉ định
Điều trị thay thế hoặc bổ sung cho các hội chứng suy giáp do bất cứ nguyên nhân nào ở tất cả các lứa tuổi (kể cả ở phụ nữ có thai), trừ trường hợp suy giáp nhất thời trong thời kỳ hồi phục viêm giáp bán cấp.
Ức chế tiết thyrotropin (TSH): Tác dụng này có thể có ích trong bướu cổ đơn thuần và trong bệnh viêm giáp mạn tính (Hashimoto), làm giảm kích thước bướu.
Phối hợp với các thuốc kháng giáp trong nhiễm độc giáp. Sự phối hợp này để ngăn chặn bướu giáp và suy giáp.
Chống chỉ định
Mẫn cảm với levothyroxin; suy thượng thận không hồi phục; cường giáp mà chưa được điều trị bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp; suy tim mất bù; suy mạch vành; loạn nhịp mất kiểm soát. Không sử dụng levothyroxin cho những bệnh nhân sau phẫu thuật tuyến giáp nhưng vẫn có mức TSH máu bình thường.
Thận trọng
Không chỉ định levothyroxin cho mục đích chống béo phì, làm giảm cân; độc tính rất nặng thậm chí đe dọa tính mạng có thể xuất hiện khi dùng levothyroxin kết hợp với các thuốc gây chán ăn. Chỉ định levothyroxin cho người già đã bị thiểu năng giáp lâu ngày cần tăng liều một cách hết sức từ từ để tránh sự gia tăng bất thường về chuyển hóa cơ bản.
Chỉ định levothyroxin phải rất thận trọng cho những người có bướu cổ địa phương lâu ngày, bướu cổ to nhưng chức năng giáp bình thường; phụ nữ ở lứa tuổi quanh mạn kinh – dù TSH ở mức thấp của giới hạn bình thường; đặc biệt ở nam giới trên 60 tuổi, người bệnh đã được chẩn đoán loãng xương; bệnh mạch vành hoặc bệnh hệ thống.
Chỉ định levothyroxin ở người cao tuổi cũng hết sức thận trọng. Người ta đã từng ghi nhận với liều ức chế TSH của levothyroxin sẽ làm tăng tỷ lệ rung nhĩ lên gấp 3 lần.
Sử dụng rất thận trọng đối với bệnh nhân đái tháo đường và đái tháo nhạt. Sử dụng thận trọng và giảm liều ở những bệnh nhân đau thắt ngực hoặc các bệnh tim mạch khác.
Đối với bệnh nhân suy thượng thận có kèm suy giáp, khi chỉ định liệu pháp thay thế hormon giáp không kèm theo corticosteroid có thể dẫn đến suy thượng thận cấp. Xét nghiệm chẩn đoán thường xuyên và chỉ định thêm corticosteroid giúp ngăn ngừa tình trạng suy thượng thận trở lên trầm trọng.
Dùng levothyroxin dài ngày có thể làm giảm lượng khoáng trong xương.
Hiệu quả điều trị hoặc các dấu hiệu không dung nạp chỉ có thể nhận biết được sau từ 15 ngày đến 1 tháng dùng levothyroxin.
Không dùng đồng thời levothyroxin và natri iodid 131I.
Điều trị hôn mê phù niêm phải dùng kèm glucocorticoid.
Ở trẻ em dùng quá liều gây liền sớm khớp sọ.
Nếu dùng phối hợp thuốc chống đông máu đường uống cần kiểm tra thường xuyên thời gian prothrombin và chỉ số INR để điều chỉnh liều lượng cho phù hợp (chi tiết xem phần Tương tác thuốc).
Thời kỳ mang thai
Các hormon tuyến giáp không dễ qua hàng rào nhau thai. Chưa thấy tác dụng nào đến bào thai khi người mẹ mang thai dùng hormon giáp. Việc điều trị vẫn được tiếp tục cho người phụ nữ thiểu năng tuyến giáp vì trong thời kì mang thai, nhu cầu levothyroxin có thể tăng. Cần điều chỉnh liều bằng cách kiểm tra định kỳ nồng độ TSH trong huyết thanh.
Thời kỳ cho con bú
Một lượng nhỏ hormon tuyến giáp được bài tiết qua sữa. Thuốc không gây tác dụng có hại đến trẻ nhỏ. Tuy nhiên, cần thận trọng khi dùng thuốc cho phụ nữ cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Thường gặp, ADR > 1/100
Triệu chứng cường giáp: Sụt cân, đánh trống ngực, hồi hộp, dễ kích thích, ỉa chảy, co cứng bụng, vã mồ hôi, nhịp tim nhanh, loạn nhịp tim, đau thắt ngực, run, đau đầu, mất ngủ, không chịu được nóng, sốt.
Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
Rụng tóc.
Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
Dị ứng.
Tăng chuyển hóa, suy tim.
Loãng xương.
Gây liền sớm đường khớp sọ ở trẻ em.
U giả ở não trẻ em.
Liều lượng và cách dùng
Levothyroxin thường dùng uống, cũng có thể tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, thậm chí trong một số trường hợp có thể dùng qua ống thông dạ dày. Liều dùng phải được điều chỉnh theo đáp ứng của mỗi bệnh nhân. Chỉ số TSH là căn cứ để điều chỉnh liều. Levothyroxin đường uống dùng 1 lần duy nhất trong ngày, uống vào lúc đói, thường trước bữa ăn sáng. Người bệnh nên duy trì cùng một thương hiệu levothyroxin (biệt dược) và nếu thay đổi thuốc, phải kiểm tra lại TSH huyết thanh và liều lượng levothyroxin phải điều chỉnh lại nếu cần.
Suy tuyến giáp ở người lớn:
Liều duy trì trung bình 100 tới 200 microgam, dùng 1 lần duy nhất trong ngày. Tuy nhiên, liều này phải được xác định bằng cách sử dụng liều khởi đầu thấp sau đó tăng liều từ từ để xác định được liều phù hợp. Thường khởi đầu với liều 50 – 100 microgam/ngày, sau đó nâng mức liều từ từ, 25 – 50 microgam mỗi lần tăng, trong khoảng 4 tuần cho đến khi có đáp ứng mong muốn và duy trì ở mức liều này.
Ở người > 50 tuổi, bị bệnh tim hoặc suy tuyến giáp nặng, nên khởi đầu với liều thấp: 12,5 – 25 microgam/ngày, tăng liều từ từ với mức tăng 12,5 – 25 microgam cho mỗi lần tăng, trong khoảng 4 tuần để đạt đến liều duy trì.
Suy tuyến giáp ở trẻ em:
Trẻ sơ sinh: Khởi đầu 10 – 15 microgam/kg, một lần duy nhất/ngày, điều chỉnh liều 2 tuần một lần với mức tăng 5 microgam/lần điều chỉnh cho đến khi đạt mức liều duy trì trung bình 20 – 50 microgam/ngày. Tối đa không vượt quá 50 microgam/ngày.
Trẻ từ 1 tháng – 2 tuổi: Khởi đầu 5 microgam/kg, duy nhất 1 lần /ngày, tối đa không vượt quá 50 microgam/ngày, điều chỉnh liều 2 – 4 tuần một lần với mức tăng 10 – 25 microgam/lần điều chỉnh cho đến khi đạt mức liều duy trì trung bình 20 – 70 microgam/ngày. Trẻ từ 2 – 12 tuổi: Khởi đầu 50 microgam một lần duy nhất/ngày, điều chỉnh liều 2 – 4 tuần một lần với mức tăng 25 microgam/lần điều chỉnh cho đến khi đạt mức liều duy trì trung bình 75 – 100 microgam/ngày.
Trẻ từ 12 – 18 tuổi: Khởi đầu 50 microgam một lần duy nhất/ngày, sau đó nâng mức liều từ từ, 25 – 50 microgam mỗi lần tăng, trong khoảng 4 tuần cho đến khi có đáp ứng mong muốn và duy trì ở mức liều này.
Điều trị suy tuyến giáp cấp sau phẫu thuật, ở những bệnh nhân không có bệnh tim mạch: Dùng thay thế hormon giáp với liều ban đầu 1 microgam/kg/ngày, điều chỉnh tăng liều từ từ đến liều trung bình 1,7 microgam/kg/ngày
Điều trị ngăn suy giáp tiến triển: Liều ban đầu 2 microgam/kg/ngày, điều chỉnh tăng liều từ từ đến liều trung bình từ 2,1 đến 2,5 microgam/kg/ngày.
Phối hợp với thuốc kháng giáp tổng hợp trong điều trị bệnh basedow: Liều trung bình từ 25 đến 50 microgam/ngày.
Với người bệnh không uống được, có thể tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, liều bằng 1/2 liều uống nêu ở trên.
Điều trị hôn mê phù niêm:
Truyền tĩnh mạch chậm (levothyroxin natri pha trong 250 ml dung dịch natri clorid 0,9%). Ngày đầu dùng 1 liều 200 – 500 microgam. Ngày thứ 2 nếu không thấy dấu hiệu cải thiện, thêm 1 liều 100 – 300 microgam. Các ngày tiếp theo dùng liều bổ sung 100 – 200 microgam cho đến khi đáp ứng chức năng giáp trở về bình thường hoặc bệnh nhân dùng được thuốc theo đường uống. Có thể dùng qua ống thông dạ dày, ngày đầu 300 – 600 microgam, ngày sau 100 microgam, các ngày sau đó 50 microgam.
Tương tác thuốc
Levothyroxin làm giảm tác dụng của 131I, giảm tác dụng của dẫn chất theophylin.
Amiodaron ức chế phản ứng chuyển hoá levothyroxin thành triiodothyronin, làm giảm nồng độ T3 trong máu đồng thời tăng nồng độ dạng T3 bất hoạt (reverse T3).
Rifampicin làm giảm tác dụng của levothyroxin do cảm ứng enzym chuyển hoá thuốc.
Ciprofloxacin uống làm giảm tác dụng của levothyroxin, tuy nhiên uống 2 thuốc cách nhau 6 giờ tránh được tương tác.
Hormon tuyến giáp làm tăng tác dụng của thuốc chống đông đường uống (do tăng chuyển hoá các yếu tố gây đông máu của phức hợp thrombin) và dễ dẫn đến nguy cơ chảy máu. Cần theo dõi thường xuyên chỉ số prothrombin, chỉ số INR và điều chỉnh liều thuốc chống đông đường uống khi dùng trên những bệnh nhân thiểu năng giáp đang điều trị với levothyroxin hoặc bệnh nhân cường giáp. Các thuốc gây cảm ứng enzym như carbamazepin, phenytoin, barbiturat làm tăng chuyển hoá hormon giáp đưa đến giảm nồng độ hormon trong máu; cần tăng liều levothyroxin nếu dùng đồng thời với các thuốc này và giảm liều khi ngừng các thuốc này. Cloroquin, proguanil gây cảm ứng enzym, làm tăng chuyển hoá levothyroxin, giảm nồng độ hormon trong máu, đưa đến nguy cơ suy giáp. Cần theo dõi chỉ số TSH, T3, T4 huyết thanh và điều chỉnh tăng liều levothyroxin khi chỉ định cùng cloroquin hoặc proguanil và giảm liều khi ngừng các thuốc này.
Imatinib làm giảm nồng độ levothyroxin trong máu, có thể dẫn đến suy giáp. Nên tăng liều levothyroxin lên ít nhất gấp đôi khi chỉ định imatinib ở những bệnh nhân suy giáp.
Colestyramin, muối sắt (đường uống), muối calci (đường uống), kayexalat, sucralfat làm giảm hấp thu levothyroxin. Trường hợp cần dùng levothyroxin cùng với các thuốc trên phải uống cách nhau ít nhất 2 tiếng.
Levothyroxin làm giảm nồng độ propranolol trong máu.
Nồng độ digoxin trong huyết thanh bị giảm ở người cường giáp và tăng ở người suy giáp; người suy giáp nhạy cảm hơn với digoxin. Thuốc chống đái tháo đường và/hoặc insulin: Hormon tuyến giáp có thể làm tăng nhu cầu insulin hoặc thuốc chống đái tháo đường; nên theo dõi cẩn thận việc kiểm soát đái tháo đường, khi bắt đầu hoặc khi thay đổi hoặc ngừng điều trị tuyến giáp.
Ketamin: Gây tăng huyết áp và nhịp tim nhanh nếu dùng đồng thời với levothyroxin.
Corticosteroid: Sự thanh thải qua chuyển hóa các corticosteroid giảm ở người bệnh suy giáp và tăng ở người cường giáp, do đó có thể thay đổi cùng với sự thay đổi của tuyến giáp. Điều chỉnh liều phải dựa vào kết quả đánh giá chức năng tuyến giáp và tình trạng lâm sàng.
Estrogen làm tăng lượng levothyroxin liên kết protein huyết tương và giảm lượng tự do; cần tăng liều levothyroxin khi chỉ định cho phụ nữ tiền mãn kinh đang điều trị bằng estrogen. Androgen, ngược lại làm giảm lượng levothyroxin liên kết protein huyết tương, do đó làm tăng lượng levothyroxin tự do trong máu.
Raloxifen có tương tác làm giảm tác dụng của levothyroxin, cần tăng liều levothyroxin khi chỉ định cho phụ nữ đang dùng raloxifen. Tương tác này có thể khắc phục khi dùng 2 thuốc cách nhau khoảng 12 giờ.
Tương tác của levothyroxin với thuốc ức chế HIV-protease cũng đã được ghi nhận, cần tăng liều levothyroxin khi chỉ định cùng ritonavir và giảm liều khi chỉ định cùng indinavir.
Thuốc hạ cholesterol nhóm statin như lovastatin và simvastatin được phát hiện có tương tác với levothyroxin. Lovastatin được phát hiện cả trường hợp làm tăng, cả trường hợp làm giảm tác dụng của levothyroxin; simvastatin được ghi nhận cần tăng liều levothyroxin khi chỉ định cùng thuốc này.
Thuốc giống thần kinh giao cảm: Dùng đồng thời với levothyroxin có thể tăng nguy cơ bệnh mạch vành, có thể do hormon giáp làm tăng tính nhạy cảm của thụ thể với catecholamin.
Thuốc điều trị trầm cảm: Lithi ức chế giải phóng hormon từ tuyến giáp vào tuần hoàn, gây biểu hiện suy giáp trên lâm sàng. Tác dụng của levothyroxin bị suy giảm bởi sertralin, cần tăng liều levothyroxin khi chỉ định cho bệnh nhân suy giáp đang dùng sertralin. Dùng đồng thời levothyroxin với thuốc chống trầm cảm 3 vòng sẽ làm tăng tác dụng và tăng độc tính của cả 2 thuốc, có thể do tăng nhạy cảm với catecholamin; tác dụng của thuốc trầm cảm ba vòng có thể đến sớm hơn.
Các thuốc chống viêm không steroid: Trong khi điều trị với một số thuốc chống viêm, nồng độ T4 và T3 bị thấp giả. Định lượng TSH huyết thanh ít bị tác động hơn, do đó dùng TSH tốt hơn. Orlistat làm giảm tác dụng của levothyroxin, cần theo dõi chức năng giáp khi dùng đồng thời 2 thuốc này. Hai thuốc này cần uống cách nhau ít nhất 4 giờ.
Các cytokin (interferon, interleukin): Có thể gây cả chứng suy giáp và cường giáp.
Somatrem/Somatropin: Dùng đồng thời với hormon tuyến giáp quá nhiều có thể làm cốt hóa nhanh đầu xương. Suy giáp không được điều trị có thể ảnh hưởng đến đáp ứng tăng trưởng với 2 thuốc này.
Độ ổn định và bảo quản
Levothyroxin không bền khi tiếp xúc với ánh sáng, không khí nóng, ẩm. Dạng viên nén bảo quản ở nhiệt độ phòng (từ 15 đến 30 oC), tránh ẩm, tránh ánh sáng. Dạng bột pha tiêm bảo quản ở nhiệt độ phòng (từ 15 đến 30 oC), khi sử dụng pha với 5 ml nước muối sinh lý, lắc kỹ; dịch hoàn nguyên phải dùng ngay khi pha xong, phần không dùng phải hủy bỏ không lưu giữ để dùng về sau.
Quá liều và xử trí
Triệu chứng:
Gây trạng thái tăng chuyển hóa tương tự như nhiễm độc giáp nội sinh. Dấu hiệu và triệu chứng như sau: Giảm cân, tăng thèm ăn, đánh trống ngực, bồn chồn, ỉa chảy, co cứng bụng, vã mồ hôi, nhịp tăng nhanh, tăng huyết áp, loạn nhịp, giật rung, mất ngủ, sợ nóng, sốt, rối loạn kinh nguyệt. Triệu chứng không phải lúc nào cũng lộ rõ, có thể nhiều ngày sau khi uống thuốc mới xuất hiện.
Xử trí:
Levothyroxin cần được giảm liều hoặc ngừng tạm thời nếu dấu hiệu và triệu chứng quá liều xuất hiện. Quá liều cấp, phải điều trị triệu chứng và hỗ trợ ngay. Mục đích điều trị là làm giảm hấp thu ở đường tiêu hóa và chống tác dụng trên thần kinh trung ương và ngoại vi chủ yếu là những tác dụng tăng hoạt động giao cảm. Có thể rửa dạ dày ngay hoặc gây nôn nếu không có chống chỉ định khác (hôn mê, co giật, mất phản xạ nôn). Cholestyramin hoặc than hoạt cũng được dùng để giảm hấp thu levothyroxin khi người lớn uống trên 10 mg và trẻ em 5 mg trong vòng 1 giờ. Cho thở oxy và duy trì thông khí nếu cần. Dùng các chất chẹn beta-adrenergic ví dụ propranolol để chống nhiều tác dụng tăng hoạt động giao cảm. Tiêm tĩnh mạch propranolol 1 – 3 mg/10 phút hoặc uống 80 – 160 mg/ngày đặc biệt là khi không có chống chỉ định. Có thể dùng các glycosid trợ tim nếu suy tim sung huyết xuất hiện. Cần tiến hành các biện pháp kiểm soát sốt, hạ đường huyết, mất nước khi cần. Quá liều levothyroxin cần theo dõi triệu chứng thêm 6 ngày sau khi đã ngừng thuốc và dùng glucocorticoid để ức chế chuyển hóa từ T4 thành T3. Do T4 liên kết protein nhiều nên rất ít thuốc được loại ra bằng thẩm phân.
Thông tin qui chế
Levothyroxin natri có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.
Tên thương mại
Berlthyrox; Levosum; Levothyrox; L-Thyroxin; Napharthyrox; Seachirox; Tamidan; Thyrostad 50.