MANITOL
Mannitolum
Manitol là D-manitol, phải chứa từ 98,0 % đến 102,0 % C6H14O6, tính theo chế phẩm khan.
Tính chất
Bột kết tinh đa hình hoặc hạt nhỏ, màu trắng hay gần như trắng. Dễ tan trong nước, rất khó tan trong ethanol 96%.
Định tính
Co thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:
Nhóm I: A.
Nhóm II: B, C, D.
A Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của manitol chuẩn. Chuẩn bị các mẫu đo dưới dạng đĩa nén.
Nếu phổ của chế phẩm và chuẩn khác nhau thì hòa tan riêng rẽ 25 mg chế phẩm và 25 mg chất chuẩn trong 0,25 ml nước cất, không đun nóng, dung dịch thu được trong, bốc hơi tới khô trong lò vi sóng có công suất từ 1000 W đến 1300 W trong 15 min đến 30 min hoặc trong chân không ở 100 °C. Thu được bột màu trắng hoặc hơi vàng, không dính. Ghi lại phổ hồng ngoại của cắn thu được.
B. Điểm chảy từ 165 °C đến 170 °C (Phụ lục 6.7).
C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).
Bản mỏng: Silica gel G.
Dung môi khai triển: Propanol – ethyl acetat – nước (70 : 20: 10).
Dung dịch thử: Hòa tan 25 mg chế phẩm trong nước và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiểu (1): Hòa tan 25 mg manitol chuẩn trong nước và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 25 mg manitol chuẩn và 25 mg sorbitol chuẩn trong nước và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bàn mỏng 2 μl mỗi dung dịch trên. Triển khai bản mỏng trong bình dung môi đến khi dung môi chạy được khoảng 2/3 chiều dài bản mỏng. Lấy bản mòng ra, để khô ngoài không khí và phun dung dịch acid 4-aminobenzoic (TT). Để khô bản mỏng trong luồng khí lạnh đến khi aceton bay hết. Sấy bản mỏng ở 100 °C trong 15 min. Để nguội và phun dung dịch natri periodat 0,2 % (TT). Đẻ khô bản mỏng trong luồng khí lạnh. Sấy bản mỏng ở 100 °C trong 15 min.
Trên sắc ký đồ, vết chính của dung dịch thử phải có vị trí, màu sắc và kích thước giống với vết chính của dung dịch đối chiếu (1). Phép thừa chỉ có giá trị khi trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) cho 2 vết tách nhau rõ ràng rộng hơn.
D. Góc quay cực riêng (Phụ lục 6.4) từ +23° đến +25°, tính theo chế phẩm khan.
Hòa tan 2,00 g chế phẩm và 2,6 g natri tetraborat (TT) trong khoảng 20 ml nước ở 30 °C; lắc liên tục trong 15 min điển 30 min không làm nóng để được dung dịch trong, thêm nước thành 25,0 ml để đo.
Độ trong và màu sắc của dung dịch
Hòa tan 5,0 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).
Độ dẫn điện
Không quá 20 μS.cm^-1.
Hòa tan 20,0 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) bằng cách đun nóng ở 40 °C đến 50 °C và pha loãng thành 100,0 ml bằng cùng dung môi. Để nguội và đo độ dẫn điện (Phụ lục 6.10) của dung dịch, khuấy nhẹ bằng que khuấy từ.
Đường khử
Không được quá 0,2 % (tính theo glucose).
Hòa tan 5,0 g chế phẩm trong 25 ml nước bằng cách đun nóng nhẹ. Để nguội và thêm 20 ml dung dịch đồng citrat (TT) và vài viên bi thủy tinh. Đun nóng sao cho sau 4 min thì sôi và đun sôi tiếp 3 min. Làm nguội nhanh, thêm 100 ml dung dịch acid acetic băng 2,4 % (tt/tt) và 20,0 ml dung dịch iod 0,05 N (CĐ). Vừa lắc vừa thêm 25 ml hỗn hợp acid hydrocloric – nước (6 : 94). Khi tủa tan hết, chuẩn độ iod thừa bằng dung dịch natri thiosulfat 0,05 N (CĐ) với chi thị là dung dịch hồ tinh bột (TT) cho vào cuối phép chuẩn độ. Lượng dung dịch natri thiosulfat 0,05 N (CĐ) tiêu thụ không được ít hơn 12,8 ml.
Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động: Nước đã được đuổi khí.
Dung dịch thử: Hòa tan 5,0 g chế phẩm trong 25 ml nước và pha loãng thảnh 100,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 0,50 g manitol chuẩn trong 2,5 ml nước và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 2,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng nước.
Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 0,5 ml dung dịch đối chiếu (2) thành 20,0 ml bằng nước.
Dung dịch đổi chiếu (4): Hòa tan 0,5 g manitol (TT) và 0,5 g sorbitol (TT) (tạp chất A) trong 5 ml nước và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (5): Hòa tan 0,1 g maltitol (TT) (tạp chất B) và 0,1 g isomalt (TT) (tạp chất C) trong 5 ml nước và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (30 cm x 7,8 mm) được nhồi pha tĩnh là nhựa trao đổi cation mạnh (dạng calci) (9 μm).
Nhiệt độ cột: 85 °C ± 1 °C.
Detector khúc xạ duy trì ở nhiệt độ không đổi.
Tốc độ dòng: 0,5 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 μl.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 2 lần thời gian lưu của manitol. Thời gian lưu tương đối so với manitol (thời gian lưu
khoảng 22 min): Tạp chất C (rửa giải ra 2 pic) khoảng 0,7; tạp chất B khoảng 0,8; tạp chất A khoảng 1,2.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đổi chiếu (4), độ phân giải
Giới hạn:
Tạp chất A, B: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đổi chiều (2) (2,0 %).
Tạp chất C: Tổng diện tích 2 pic của tạp chất C không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (2,0 %).
Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,10 %).
Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (2,0 %).
Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,05 %).
Ghi chú:
Tạp chất A: D-glucitol (D-sorbitol).
Tạp chất B: 4-O-α-D-gIucopyranosyl-D-glucitol (D-maltitol).
Tạp chất C: Hỗn hợp cùa 6-O-α-D-glucopyranosyl-D-glucitol và 1-O-α-D-glucopyranosyl-D-manitol (isomalt).
Chì
Không được quá 0,5 phần triệu (Phụ lục 9.4.4).
Hòa tan 20,0 g chế phẩm trong 150,0 ml dung dịch acid acetic 1 M (TT) và tiến hành thử.
Nickel
Không được quả 1 phần triệu (Phụ lục 9.4.10).
Hòa tan 20,0 g chế phẩm trong 150,0 ml dung dịch acid acetic 1 M (TT) và tiến hành thử.
Nước
Không được quá 0,5 % (Phụ lục 10.3).
Dùng 1,00 g chế phẩm. Dung môi là 40 ml hỗn hợp đồng thể tích methanol khan (TT) và formamid (TT) ở khoảng 50 °C.
Giới hạn nhiễm khuẩn (Phụ lục 13.6)
Nếu chế phẩm dự định để sản xuất thuốc tiêm: Tổng số vi sinh vật hiếu khí: Không được quá 10^3 CFU/g.
Nếu chế phẩm không dùng để sản xuất thuốc tiêm: Tổng số vi sinh vật hiếu khí: Không được quả 10^3 CFU/g. Tổng số nấm: Không được quá 10^2 CFU/g. Chế phẩm không được có Escherichia coli và Salmonella.
Nội độc tố vi khuẩn
Không quá 4 EU/g đối với thuốc tiêm có chứa 100 g manitol trong 1 L hoặc ít hơn và không quá 2,5 EU/g đối với thuốc tiêm có chứa nhiều hơn 100 g manitol trong 1 L (Phụ lục 13.2), nếu chế phẩm dự định để sản xuất thuốc tiêm mà không có phương pháp hữu hiệu nào khác để loại nội độc tố vi khuẩn.
Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Điều kiện sắc ký như mô tả trong phần Tạp chất liên quan.
Tiên hành sắc ký với dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1).
Tính hàm lượng của C6H14O6 trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng của C6H14O6 trong manitol chuẩn.
Bảo quản
Trong bao bì kín.
Loại thuốc
Thuốc lợi tiểu.
Chế phẩm
Dịch truyền.
Nhãn
Nếu cần, phải ghi nồng độ tối đa nội độc tố vi khuẩn và chế phẩm có đạt yêu cầu để sản xuất thuốc tiêm hay không.