Tên chung quốc tế: Metoprolol.
Mã ATC: C07AB02.
Loại thuốc: Thuốc ức chế thụ thể giao cảm chọn lọc beta1; thuốc chống tăng huyết áp.
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 50 mg, 100 mg metoprolol tartrat.
Viên nén giải phóng chậm 50 mg, 100 mg, 200 mg metoprolol tartrat, metoprolol succinat.
Ống tiêm (metoprolol tartrat) 5 mg/5 ml. Mỗi ống tiêm chứa 45 mg natri clorid.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Metoprolol là một thuốc đối kháng chọn lọc beta1-adrenergic không có hoạt tính nội tại giống thần kinh giao cảm. Tuy nhiên tác dụng không tuyệt đối trên thụ thể beta1-adrenergic nằm chủ yếu ở cơ tim và metoprolol khi dùng liều cao cũng ức chế cả thụ thể beta2-adrenergic nằm chủ yếu ở hệ cơ phế quản và mạch máu. Metoprolol không có những tính chất chủ vận – beta, và có rất ít tác dụng ổn định màng. Thuốc có tác dụng giảm lực co cơ và nhịp tim. Nghiên cứu dược lý lâm sàng đã xác nhận tác dụng chẹn beta của metoprolol ở người, như giảm tần số tim và lưu lượng tim lúc nghỉ và khi luyện tập, giảm huyết áp tâm thu khi luyện tập, ức chế nhịp tim nhanh gây bởi isoproterenol, và giảm nhịp tim nhanh thế đứng phản xạ.
Tính chọn lọc beta1 tương đối được xác nhận, trên cơ sở metoprolol không có khả năng làm mất tác dụng gây giãn mạch của epinephrin trên thụ thể beta2 ở người bình thường. Metoprolol làm chậm nhịp xoang và làm giảm dẫn truyền nút nhĩ – thất.
Metoprolol đã được chứng minh là một thuốc chống tăng huyết áp có hiệu lực khi dùng một mình hoặc kết hợp với thuốc lợi tiểu loại thiazid.
Do ngăn cản tác dụng làm tăng tần số tim, tăng huyết áp, tốc độ và mức độ co cơ tim của catecholamin, metoprolol làm giảm nhu cầu oxygen của tim ở mọi mức độ gắng sức, điều này làm cho thuốc có ích trong điều trị dài hạn chứng đau thắt ngực. Tuy nhiên, ở những người bệnh có suy tim, sự chẹn beta-adrenergic có thể làm tăng nhu cầu oxy do tăng độ dài sợi cơ thất trái và tăng áp lực buồng tim cuối tâm trương.
Chẹn beta2-adrenergic dẫn đến co phế quản thụ động do cản trở hoạt tính gây giãn phế quản adrenergic nội sinh ở những người bệnh dễ bị co thắt phế quản, và cũng có thể cản trở tác dụng của thuốc giãn phế quản ngoại sinh ở những người bệnh này. Metoprolol đã được chứng minh là một thuốc chống đau thắt ngực có hiệu quả, làm giảm số cơn đau thắt ngực và làm tăng khả năng gắng sức, và không khác với propranolol trong điều trị đau thắt ngực.
Trong một nghiên cứu lâm sàng lớn (1395 người bệnh được phân phối ngẫu nhiên), mù kép, có đối chứng với giả dược, đã chứng minh metoprolol làm giảm 36% tỷ lệ tử vong ở thời gian 3 tháng đối với những người bệnh nghi ngờ hoặc đã xác định là có nhồi máu cơ tim.
Dược động học
Sau khi uống, metoprolol tartrat được hấp thu gần như hoàn toàn, nhưng sinh khả dụng tương đối thấp (khoảng 50%) do sự chuyển hóa ban đầu. Thời gian hấp thu hoàn toàn một liều đơn 20 – 100 mg khoảng 2,5 – 3 giờ. Sau khi uống, khoảng 50% thuốc chuyển hóa qua gan lần đầu. Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu dạng viên giải phóng kéo dài. Sau khi uống, thuốc xuất hiện trong huyết tương trong khoảng 10 phút và đạt nồng độ đỉnh sau 90 phút. Nồng độ của thuốc trong huyết tương thay đổi trong phạm vi rộng (tới 17 lần), có lẽ do những khác biệt di truyền trong tốc độ chuyển hóa. Metoprolol được phân bố rộng trong cơ thể, nồng độ thuốc trong tim, gan, phổi, nước bọt lớn hơn trong huyết tương. Thuốc qua được hàng rào nhau thai, và máu não. Metoprolol gắn với protein huyết tương khoảng 11 – 12%. Thuốc xuất hiện trong sữa với nồng độ gấp 3 – 4 lần trong máu mẹ.
Metoprolol chuyển hóa mạnh bởi hệ thống CYP2D6 ở gan, và chỉ 10% thuốc đã uống được đào thải dưới dạng không biến đổi trong nước tiểu. Nửa đời của metoprolol từ 3 đến 4 giờ.
Sinh khả dụng toàn thân và nửa đời của metoprolol ở người bệnh suy thận không khác ở mức độ có ý nghĩa lâm sàng so với người bình thường. Do đó, thường không cần phải giảm liều đối với người bệnh suy thận mạn tính.
Khoảng 95% thuốc được thải qua thận sau 72 giờ. Khoảng 5% liều uống và 10% liều tiêm tĩnh mạch được thải ra nước tiểu dưới dạng không đổi.
Tác dụng chẹn beta có ý nghĩa (được đánh giá bằng giảm tần số tim khi gắng sức) xuất hiện trong vòng 1 giờ sau khi uống, và thời gian kéo dài phụ thuộc vào liều. Sau khi tiêm truyền metoprolol trong thời gian 10 phút, đã đạt chẹn beta tối đa ở khoảng 20 phút.
Tác dụng chẹn beta tối đa tương đương giữa liều uống và tiêm tĩnh mạch ở tỷ lệ khoảng 2,5 : 1.
Chỉ định
Viên nén metoprolol điều trị tăng huyết áp. Có thể dùng metoprolol riêng biệt hoặc kết hợp với thuốc chống tăng huyết áp khác. Metoprolol điều trị dài hạn đau thắt ngực.
Metoprolol tiêm và viên được chỉ định điều trị người bệnh đã xác định hoặc nghi ngờ có nhồi máu cơ tim cấp ổn định về mặt huyết động, để làm giảm tử vong tim mạch. Metoprolol tiêm tĩnh mạch có thể bắt đầu điều trị ngay khi tình trạng lâm sàng người bệnh cho phép. Hoặc có thể bắt đầu điều trị trong vòng 3 đến 10 ngày sau khi xảy ra nhồi máu cơ tim cấp tính.
Metoprolol có thể dùng trong phác đồ điều trị suy tim mạn tính (NYHA độ 2 hoặc độ 3). Bệnh nhân phải được điều trị với ức chế men chuyển, lợi tiểu, digoxin trước để đạt tình trạng “khô” (hết phù, không có ran ở phổi…) sau đó mới thêm metoprolol. Liều khởi đầu phải rất thấp và tăng liều rất chậm.
Điều trị loạn nhịp tim.
Phòng đau nửa đầu.
Chống chỉ định
Trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực, metoprolol chống chỉ định đối với những người bệnh có nhịp tim chậm xoang, blốc nhĩ thất độ 2 hoặc 3. Sốc do tim và suy tim mất bù.
Trong điều trị nhồi máu cơ tim, metoprolol chống chỉ định đối với những người bệnh có tần số tim dưới 45 lần/phút; blốc nhĩ thất độ 2 hoặc độ 3; blốc nhĩ thất độ 1 rõ rệt (khoảng PR >=0,24 giây; huyết áp tâm thu dưới 100 mm Hg; hoặc suy tim từ vừa đến nặng). Mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc và với các thuốc chẹn beta khác.
Thận trọng
Thận trọng trong những trường hợp hen phế quản hoặc bệnh phổi tắc nghẽn khác; trong sử dụng đồng thời với thuốc mê hô hấp; kết hợp với verapamil, digitalis hoặc thuốc chống loạn nhịp nhóm I, đặc biệt nhóm IA và nhóm IC; khập khễnh cách hồi; suy giảm nghiêm trọng chức năng thận.
Trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực
Không được ngừng thuốc đột ngột, nhất là ở người cao tuổi, khi thay thuốc chống tăng huyết áp cho bệnh nhân, metoprolol cũng phải giảm dần liều rồi mới cắt thuốc.
Suy tim: Thuốc chẹn beta có nguy cơ tăng ức chế tính co cơ tim và có thể thúc đẩy suy tim nặng hơn. Đối với người bệnh tăng huyết áp và đau thắt ngực có suy tim sung huyết được điều trị bằng digitalis và thuốc lợi tiểu, phải sử dụng metoprolol thận trọng. Cả digitalis và metoprolol đều làm chậm dẫn truyền nhĩ – thất.
Ở người bệnh không có bệnh sử về suy tim: Ức chế liên tục cơ tim với những thuốc chẹn beta trong một thời gian có thể dẫn tới suy tim, trong một số trường hợp. Khi có triệu chứng hoặc dấu hiệu đầu tiên của suy tim, cần cho digital đầy đủ và/hoặc một thuốc lợi tiểu. Phải theo dõi sát người bệnh. Nếu suy tim không đỡ, phải ngừng metoprolol.
Bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim: Nếu ngừng dùng đột ngột thuốc chẹn beta có thể làm cơn đau thắt ngực nặng lên, và trong một số trường hợp xảy ra nhồi máu cơ tim. Do đó liều lượng metoprolol phải giảm từ từ trong thời gian 1 – 2 tuần và phải theo dõi sát người bệnh. Nếu đau thắt ngực nặng lên hoặc có suy động mạch vành, phải tạm thời cho lại ngay metoprolol trong khi chờ các biện pháp khác.
Co thắt phế quản: Vì tính chọn lọc beta1 là tương đối, nên có thể dùng metoprolol với mức thận trọng cần thiết ở người bệnh có bệnh co thắt phế quản không đáp ứng, hoặc không dung nạp liệu pháp chống tăng huyết áp khác. Chính vì tính chọn lọc beta1 không tuyệt đối, có thể dùng đồng thời một thuốc kích thích beta2, và dùng liều metoprolol thấp nhất có thể được.
Đái tháo đường và giảm glucose huyết: Phải dùng metoprolol thận trọng ở người bệnh đái tháo đường. Thuốc chẹn beta có thể che lấp nhịp tim nhanh do hạ glucose huyết. Tuy nhiên các phản ứng khác như chóng mặt, vã mồ hôi có thể ít bị ảnh hưởng.
Nhiễm độc tuyến giáp: Chẹn beta-adrenergic có thể che lấp một số dấu hiệu lâm sàng (ví dụ, nhịp tim nhanh) của cường tuyến giáp. Ngừng thuốc đột ngột có thể thúc đẩy cơn nhiễm độc tuyến giáp.
Phải tránh ngừng thuốc đột ngột.
Metoprolol phải dùng thận trọng ở người có tổn thương gan.
Thời kỳ mang thai
Có nguy cơ nhịp tim chậm ở thai nhi và trẻ sơ sinh.
Thuốc dễ dàng đi qua nhau thai, làm nồng độ metoprolol trong huyết thanh của mẹ và thai nhi lúc sinh gần bằng nhau.
Vì chưa nghiên cứu đầy đủ và kiểm tra chặt chẽ nên chỉ được dùng metoprolol cho người trong thời kỳ mang thai nếu thật sự cần thiết.
Thời kỳ cho con bú
Metoprolol được bài tiết trong sữa với lượng rất nhỏ. Trẻ nhỏ bú một lít sữa mẹ một ngày có thể đã nhận một liều nhỏ hơn 1 mg metoprolol. Thận trọng khi dùng metoprolol cho người đang cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Phần lớn ở mức độ nhẹ và có tính nhất thời.
Thường gặp, ADR > 1/100
Thần kinh trung ương: Mệt mỏi, chóng mặt, trầm cảm.
Tim mạch: Nhịp tim chậm, thở nông, giảm huyết áp, giảm tuần hoàn ngoại biên (lạnh các chi).
Da: Ngứa, ban, phản ứng quá mẫn
Dạ dày – ruột: Ợ nóng, ỉa chảy, khô miệng, đau bụng, táo bón. Hô hấp: Thở khò khè, khó thở.
Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
Tim mạch: Suy tim, hiện tượng Raynaud
Dạ dày – ruột: Táo bón, buồn nôn.
Nội tiết, chuyển hóa: Giảm ham muốn, bệnh Peyronie, nặng thêm bệnh đái tháo đường.
Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
Toàn thân: Tăng tiết mồ hôi.
Thần kinh trung ương: Ác mộng, trầm cảm, ảo giác.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực với thuốc chẹn beta Khi có dấu hiệu hoặc triệu chứng đầu tiên đe dọa suy tim, cần điều trị người bệnh với digitalis và/hoặc thuốc lợi tiểu. Phải theo dõi chặt chẽ các đáp ứng. Nếu suy tim tiếp diễn, mặc dù đã điều trị digitalis và thuốc lợi tiểu, phải ngừng dùng metoprolol.
Khi ngừng metoprolol đã được dùng dài hạn trước đó, phải giảm liều dần dần trong thời gian 1 – 2 tuần và theo dõi cẩn thận người bệnh. Cần lưu ý là các bệnh nhân tăng huyết áp hay kèm theo có tổn thương động mạch vành và nhiều trường hợp ở dạng không triệu chứng, do vậy nếu buộc phải ngừng sử dụng metoprolol trên các đối tượng này thì cần giảm liều từ từ, tránh ngừng thuốc đột ngột. Phải cẩn thận khi xử trí những người bệnh nghi ngờ có nhiễm độc tuyến giáp để tránh ngừng đột ngột thuốc chẹn beta, vì có thể thúc đẩy cơn nhiễm độc xảy ra.
Trong điều trị nhồi máu cơ tim với thuốc chẹn beta
Phải theo dõi cẩn thận tình trạng huyết động của người bệnh. Nếu suy tim xảy ra hoặc vẫn tồn tại mặc dù đã điều trị đầy đủ, phải ngừng metoprolol.
Nếu tần số xoang giảm dưới 40 nhịp/phút, đặc biệt nếu kết hợp với dấu hiệu giảm lưu lượng tim, có thể tiêm tĩnh mạch atropin (0,25 – 0,5 mg). Nếu trị liệu với atropin không có hiệu quả, phải ngừng metoprolol và dùng thận trọng isoproterenol hoặc xem xét đặt máy tạo nhịp tim.
Nếu xảy ra blốc tim, phải ngừng metoprolol và cân nhắc việc điều trị với atropin, isoproterenol hoặc đặt máy tạo nhịp tim.
Nếu hạ huyết áp (huyết áp tâm thu 90 mm Hg), phải ngừng metoprolol và đánh giá cẩn thận tình trạng huyết động và mức độ thương tổn cơ tim của người bệnh. Áp dụng liệu pháp thích hợp truyền dịch, thuốc tăng co sợi cơ tim hoặc phương thức điều trị khác.
Phải dùng metoprolol một cách thận trọng ở người bệnh suy giảm chức năng gan.
Liều lượng và cách dùng
Cách dùng:
Thuốc uống metoprolol là dạng metoprolol tartrat và metoprolol succinat và thuốc tiêm tĩnh mạch metoprolol là dạng metoprolol tartrat. Có thể dùng thuốc tiêm tĩnh mạch ở giai đoạn sớm nhồi máu cơ tim cấp được xác định hoặc nghi ngờ. Nên uống metoprolol tartrat cùng hoặc ngay sau bữa ăn. Thức ăn có vẻ không ảnh hưởng đến khả dụng sinh học của viên metoprolol succinat giải phóng chậm. Liều metoprolol tartrat cho hàng ngày có thể là liều duy nhất hoặc chia thành liều nhỏ. Metoprolol succinat viên giải phóng chậm phải nuốt (không nhai) uống 1 lần trong ngày.
Liều dùng:
Phụ thuộc theo đáp ứng của người bệnh. Phải kiểm tra huyết áp vào thời gian cuối liều để xem huyết áp có được duy trì tốt suốt ngày không.
Tăng huyết áp: Liều bắt đầu thông thường là 50 – 100 mg mỗi ngày, uống một lần hoặc chia thành liều nhỏ, dùng một mình hoặc phối hợp với một thuốc lợi tiểu. Có thể tăng liều cách một tuần (hay dài hơn) cho tới khi đạt giảm huyết áp tối ưu. Thường liều dùng có tác dụng tối đa trong vòng 1 tuần. Liều hiệu quả thường là 50 – 300 mg mỗi ngày. Khi dùng thuốc mỗi ngày một lần mà có hiệu quả và có thể duy trì giảm huyết áp trong cả ngày, thì liều thấp hơn (đặc biệt 50 mg) không thể duy trì được tác dụng đầy đủ vào cuối thời gian 24 giờ, và có thể cần dùng liều hàng ngày lớn hơn hoặc dùng nhiều lần hơn.
Viên giải phóng chậm: Liều hàng ngày giống như trên nhưng uống 1 lần.
Đau thắt ngực: Liều bắt đầu thông thường là 50 – 100 mg mỗi ngày, chia làm 2 lần uống. Có thể tăng dần liều cách một tuần cho tới khi đạt đáp ứng lâm sàng tối ưu hoặc khi nhịp tim chậm rõ rệt. Liều hiệu quả từ 50 – 400 mg mỗi ngày. Nếu cần ngừng metoprolol, nên giảm dần liều trong thời gian 1 đến 2 tuần.
Điều trị sớm nhồi máu cơ tim: Nên bắt đầu điều trị metoprolol càng sớm càng tốt nếu bệnh nhân không có dấu hiệu bất ổn về huyết động và các loạn nhịp chậm và bắt đầu bằng tiêm tĩnh mạch ba lần, mỗi lần 5 mg metoprolol, tiêm cách nhau khoảng 2 phút. Trong khi tiêm tĩnh mạch, phải giám sát cẩn thận huyết áp, tần số tim, và điện tâm đồ. Nên cho người bệnh uống viên nén metoprolol mỗi lần 50 mg, cứ 6 giờ một lần, bắt đầu cho uống 15 phút sau lần tiêm tĩnh mạch cuối cùng, và tiếp tục trong 48 giờ. Sau đó, người bệnh dùng liều duy trì mỗi lần 50 mg, ngày 2 lần.
Những người bệnh tỏ ra không dung nạp toàn liều tiêm tĩnh mạch thì nên bắt đầu điều trị với viên nén metoprolol mỗi lần 25 mg hoặc 50 mg, cứ 6 giờ một lần, vào thời gian 15 phút sau lần tiêm tĩnh mạch cuối cùng, ngay khi tình trạng lâm sàng của người bệnh cho phép. Ở người bệnh không dung nạp thuốc nghiêm trọng, phải ngừng điều trị với metoprolol.
Điều trị muộn – nhồi máu cơ tim: Nên bắt đầu điều trị người bệnh với viên nén metoprolol, mỗi lần 100 mg, ngày 2 lần ngay khi điều kiện lâm sàng cho phép; điều trị liên tục trong ít nhất 3 tháng. Điều trị loạn nhịp tim: Liều uống thường dùng là 50 mg, 2 hoặc 3 lần mỗi ngày. Nếu cần, tăng lên tới 300 mg mỗi ngày, chia thành nhiều liều nhỏ. Để điều trị cấp cứu loạn nhịp tim, có thể tiêm tĩnh mạch liều khởi đầu tới 5 mg, với tốc độ 1 – 2 mg/phút.
Nếu cần thiết, có thể nhắc lại ở khoảng cách 5 phút một lần cho tới tổng liều là 15 mg. Khi loạn nhịp cấp đã được kiểm soát, có thể bắt đầu dùng liều duy trì uống không vượt quá 50 mg, 3 lần mỗi ngày, 4 – 6 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch.
Liều người cao tuổi: Người cao tuổi có thể tăng hoặc giảm nhạy cảm với tác dụng của liều thông thường ở người lớn.
Liều trẻ em: Điều trị tăng huyết áp ở trẻ em 1 tháng đến 12 tuổi: Uống metoprolol tartrat 1 mg/kg 2 lần/ngày. Nếu cần có thể tăng liều đến 6 mg/kg/ngày (tối đa 200 mg/ngày) chia làm 2 – 4 lần. Trẻ em trên 12 tuổi dùng liều như người lớn.
Dự phòng đau nửa đầu: 100 – 200 mg/ngày chia làm nhiều lần.
Tương tác thuốc
Tương tác dược động học và dược lực học đã quan sát thấy có giữa thuốc chẹn beta-adrenergic và những thuốc khác. Muối nhôm, cholestyramin và cholestipol có thể làm giảm hấp thu thuốc chẹn beta. Những thuốc như phenytoin, rifampin, phenobarbital, và cả hút thuốc lá, đều gây cảm ứng những enzym biến đổi sinh học ở gan, và có thể làm giảm nồng độ huyết tương của thuốc đối kháng beta-adrenergic do bị chuyển hóa mạnh. Cimetidin và hydralazin có thể làm tăng khả dụng sinh học của metoprolol do ảnh hưởng đến lưu lượng máu ở gan. Những thuốc đối kháng beta-adrenergic có thể làm giảm sự thanh thải của lidocain.
Những thuốc đối kháng beta-adrenergic và thuốc chẹn Ca2+ có tác dụng cộng trên hệ thống dẫn truyền ở tim. Tác dụng cộng trên huyết áp thường thấy giữa thuốc chẹn beta và thuốc chống tăng huyết áp khác. Tuy nhiên, indomethacin và thuốc chống viêm không steroid khác có thể đối lập với tác dụng chống tăng huyết áp của thuốc đối kháng beta-adrenergic.
Tránh phối hợp: Methacholin
Tăng tác dụng: Làm tăng tác dụng thuốc lợi tiểu, thuốc đối kháng thụ thể beta, verapamil làm tăng sinh khả dụng đường uống của metoprolol. Các thuốc ức chế CYP2D6 (bupropion, cimetidin, diphenhydramin, fluoxetin, hydroxycholoquin, paroxetin, propafenon, quinidin, ritonavir, terbinafin, thioridazin) làm tăng nồng độ trong huyết tương của metoprolol. Metoprolol làm tăng tác dụng của phenothiazin, glycoside trợ tim, insulin, lidocain, midodrin, rituximab.
Giảm tác dụng: Metoprolol làm giảm tác dụng của thuốc chủ vận beta2: Dẫn xuất của theophylin. Tác dụng của metoprolol bị giảm bởi methylphenidat, NSAID, dẫn xuất rifamicin, yohimbin.
Độ ổn định và bảo quản
Bảo quản viên nén metoprolol ở nhiệt độ 15 – 30 oC và chống ẩm mốc. Đựng thuốc trong lọ kín, tránh ánh sáng.
Bảo quản thuốc tiêm ở nhiệt độ không quá 30 oC. Tránh ánh sáng. Metoprolol tartrat 400 microgam/ml pha trong glucose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9% ổn định trong 36 giờ ở 24 oC trong đồ chứa bằng PVC.
Quá liều và xử trí
Những dấu hiệu và triệu chứng có thể xảy ra trong sử dụng quá liều với metoprolol là nhịp tim chậm, hạ huyết áp, co thắt phế quản, suy tim.
Không có thuốc giải độc đặc hiệu; có thể áp dụng những biện pháp sau đây:
Rửa dạ dày.
Nhịp tim chậm: Dùng atropin. Nếu không có đáp ứng, có thể sử dụng thận trọng isoproterenol.
Hạ huyết áp: Có thể dùng một thuốc tăng huyết áp, ví dụ, levarterenol hoặc dopamin.
Co thắt phế quản: Có thể dùng một thuốc kích thích beta2 và/hoặc một dẫn chất theophylin.
Suy tim: Có thể dùng một glycosid của digitalis và thuốc lợi tiểu. Trong choáng do tính co cơ tim không đầy đủ, có thể cân nhắc dùng dobutamin, isoproterenol hoặc glucagon.
Thông tin qui chế
Metoprolol có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.
Tên thương mại
Apo-Metoprolol-L; Betaloc; Betaloc Zok; Egilok; Metoblock; Metohexal 100; Succipres; Sunprolomet 50.