Tên chung quốc tế: Nadolol.
Mã ATC: C07AA12.
Loại thuốc: Thuốc chẹn beta-adrenergic không chọn lọc.
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén uống: 20 mg; 40 mg; 80 mg; 120 mg; 160 mg.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Nadolol là thuốc chẹn beta-adrenergic không chọn lọc, có ái lực với thụ thể beta1 và beta2 ngang nhau, tác dụng kéo dài khoảng 24 giờ. Thuốc không có hoạt tính ổn định màng và hoạt tính giống thần kinh giao cảm nội tại; thuốc đối kháng cạnh tranh trên thụ thể beta1 và beta2 với các kích thích. Các thuốc đối kháng beta-adrenergic, trong đó có nadolol, được quan tâm nhiều ở lâm sàng vì hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp, bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim và một số thể loạn nhịp. Các tác dụng điều trị chủ yếu là trên hệ tim mạch. Thuốc làm chậm tần số tim và giảm sức co cơ tim. Khi hệ thần kinh giao cảm được hoạt hóa trong luyện tập hoặc stress, các thuốc đối kháng beta – adrenergic làm giảm bớt sự tăng tần số tim, do đó người bệnh đau thắt ngực thường chịu đựng gắng sức tốt hơn. Dùng thuốc thời gian ngắn làm giảm hiệu suất tim nhưng sức kháng ngoại biên tăng do chẹn thụ thể beta2 ở mạch và phản xạ cường giao cảm bù trừ nên gây hoạt hóa thụ thể alpha-adrenergic ở mạch. Khi sử dụng thuốc thời gian dài, sức cản ngoại biên toàn phần trở lại trị số ban đầu.
Thuốc chẹn beta adrenergic làm giảm huyết áp ở người tăng huyết áp; ngăn chặn giải phóng renin từ các tế bào cạnh cầu thận. Dùng thuốc dài ngày cho người tăng huyết áp dẫn đến giảm sức cản mạch máu ngoại biên. Tác dụng giảm sức cản mạch ngoại biên chậm, nhưng tác dụng giảm hiệu suất tim lại kéo dài. Điều này góp phần giải thích cho phần lớn tác dụng chống tăng huyết áp của thuốc. Nadolol có hiệu quả như propranolol trên người tăng huyết áp và người đau thắt ngực. Nadolol có thể làm giảm tần số cơn đau thắt ngực ở người có cơn thường xuyên. Do thuốc đối kháng beta-adrenergic không chọn lọc, nên gây chẹn các thụ thể beta2 ở cơ trơn phế quản, dẫn đến co cơ trơn làm tăng nguy cơ xuất hiện cơn hen cấp tính ở người có bệnh hen hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Sự phong bế này có thể dẫn đến co thắt phế quản đe dọa tính mạng. Ở người bệnh đang được điều trị bằng thuốc chẹn beta, adrenalin không có tác dụng khi bị phản ứng phản vệ mà phải dùng salbutamol.
Nhiều thuốc đối kháng beta, trong có nadolol, có hiệu quả dự phòng chứng đau nửa đầu. Tác dụng chống chứng đau nửa đầu không tương quan với hiệu lực đối kháng ở thụ thể beta, vì không phải tất cả thuốc đối kháng thụ thể beta đều có tác dụng chống chứng đau nửa đầu. Rất có thể một số thuốc đối kháng beta trong đó có nadolol có tác dụng điều hòa hệ serotoninergic nên góp phần vào hiệu quả chống chứng đau nửa đầu.
Nadolol đã được dùng trong điều trị nhiễm độc giáp với liều 40 – 160 mg/ngày, nhưng chỉ định này chưa được chấp nhận.
Dược động học
Nadolol dễ tan trong nước và được hấp thu không hoàn toàn qua ruột; khả dụng sinh học khoảng 30 – 40%. Nồng độ tối đa trong máu đạt được sau khi uống nadolol 3 – 4 giờ. Trong máu thuốc gắn vào protein khoảng 30%. Do vậy, có thể loại trừ thuốc ra khỏi cơ thể bằng phương pháp lọc máu. Nadolol ít tan trong lipid nên có nồng độ thấp trong não. Tuy nhiên, nồng độ thuốc trong sữa mẹ lại cao 4,6 lần nồng độ trong huyết thanh. Thể tích phân bố của nadolol; 1,9 ± 0,2 lít/kg. Nadolol rất ít bị chuyển hóa, nên thải trừ chủ yếu ở dạng chưa bị chuyển hóa qua nước tiểu: 73 ± 4%. Nửa đời trong huyết tương ở người lớn: 10 – 24 giờ; do đó thuốc chỉ cần dùng ngày một lần. Nửa đời trong huyết tương của thuốc sẽ kéo dài ở người bị suy giảm chức năng thận. Độ thanh thải: 2,9 ± 0,6 ml/kg/phút.
Chỉ định
Điều trị tăng huyết áp, dùng một mình hoặc phối hợp với những loại thuốc chống tăng huyết áp khác.
Dự phòng dài hạn đau thắt ngực ổn định mạn tính.
Dùng để giảm tần số tim trong nhịp xoang nhanh, rung nhĩ, cuồng nhĩ, nhanh kịch phát trên thất và cả ngoại tâm thu thất hoặc nhĩ. Dự phòng chứng đau nửa đầu.
Chống chỉ định
Sốc do tim, nhịp xoang chậm hoặc blốc tim, rối loạn chức năng nút xoang, suy tim mất bù, quá mẫn với mọi thành phần của thuốc, hen phế quản, co thắt phế quản. Nhiễm toan chuyển hóa.
Thận trọng
Việc ngừng đột ngột liệu pháp dùng thuốc chẹn beta ở người có đau thắt ngực và/hoặc bệnh động mạch vành có thể làm bệnh nặng thêm. Do đó, phải báo trước cho người bệnh dùng nadolol là không được dùng gián đoạn hoặc ngừng dùng thuốc mà chưa hỏi ý kiến bác sỹ. Phải giảm liều dần dần trong thời gian khoảng 1 – 2 tuần và theo dõi cẩn thận người bệnh trước khi ngừng thuốc. Không dùng nadolol cho người có co thắt phế quản.
Phải theo dõi chặt chẽ người bệnh có hoặc nghi ngờ có nhiễm độc giáp vì việc ngừng đột ngột thuốc chẹn-beta có thể thúc đẩy cơn cường giáp cấp. Ở người được đại phẫu thuật có gây mê, nếu có thể, ngừng dùng nadolol trước khi phẫu thuật. Giảm huyết áp nặng và khó phục hồi hoặc khó duy trì nhịp đập của tim đã xảy ra trong khi phẫu thuật ở người đang dùng thuốc chẹn beta. Nếu tiếp tục dùng nadolol trong khi phẫu thuật, phải báo cho bác sĩ gây mê biết là người bệnh đang dùng thuốc này. Ở người có suy thận hoặc suy gan, phải sử dụng thận trọng nadolol; có thể cần phải giảm liều trong suy thận. Người bị u tế bào ưa crom không được dùng thuốc chẹn beta nếu không dùng liệu pháp chẹn alpha-adrenergic đồng thời. Cần thận trọng dùng nadolol ở người bị bệnh đái tháo đường vì có thể dẫn đến tình trạng tụt glucose máu.
Thời kỳ mang thai
Tránh dùng nadolol trong thời kỳ mang thai, đặc biệt trong 3 tháng cuối và chỉ dùng khi những lợi ích có thể thu được trội hơn nguy cơ có thể xảy ra với thai. Nếu người mẹ dùng nadolol khi mang thai thì trẻ sơ sinh sẽ có biểu hiện nhịp tim chậm, hạ đường máu và những triệu chứng kết hợp.
Thời kỳ cho con bú
Nadolol được phân bố trong sữa mẹ với nồng độ cao hơn nhiều lần nồng độ trong máu của mẹ nên có thể có tác dụng không mong muốn ở trẻ nhỏ bú sữa mẹ. Do đó, khi điều trị cần phải cân nhắc xem nên ngừng cho bú hay ngừng dùng thuốc.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Phần lớn ADR của nadolol đều nhẹ và nhất thời và thường gặp khi bắt đầu điều trị nhiều hơn trong khi điều trị kéo dài. ADR nghiêm trọng thường gặp nhất có liên quan với hoạt tính chẹn beta. ADR nghiêm trọng xảy ra do người ốm nặng không chịu đựng được sự giảm kích thích beta-adrenergic bình thường.
Thường gặp, ADR > 1/100
Tim mạch: Nhịp tim chậm, thiểu năng mạch ngoại biên, suy tim, hạ huyết áp tư thế, blốc dẫn truyền.
Thần kinh trung ương: Chóng mặt, mệt mỏi.
Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
Thần kinh trung ương: Dị cảm, buồn ngủ, khó chịu, thay đổi hành vi, nhức đầu.
Tim mạch: Phù.
Tiêu hóa: Buồn nôn, ỉa chảy, bụng khó chịu, táo bón, nôn, khó tiêu, chán ăn, chướng bụng, đầy hơi, miệng khô.
Hô hấp: Co thắt phế quản, ho, ngạt mũi.
Da: Ban, ngứa, da khô, rụng tóc có hồi phục.
Mắt: Mắt khô, nhìn mờ.
Nội tiết và chuyển hóa: Giảm khả năng sinh dục.
Sinh dục – tiết niệu: Liệt dương.
Thần kinh – cơ và xương: Yếu ớt.
Huyết học: Giảm tiểu cầu.
Khác: Chân tay lạnh, ù tai, ra mồ hôi.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Có thể điều trị nhịp tim chậm nghiêm trọng bằng tiêm bắp hoặc tĩnh mạch atropin sulfat. Nếu hiệu quả chưa đầy đủ với atropin, tiêm tĩnh mạch isoproterenol, nhưng phải thận trọng. Ở người bệnh dùng nadolol, cần điều trị một cách thích hợp (ví dụ, với một glycosid trợ tim và/hoặc thuốc lợi tiểu) khi có dấu hiệu hoặc triệu chứng đầu tiên về suy tim sắp xảy ra và theo dõi cẩn thận người bệnh; nếu suy tim tiếp tục, phải ngừng nadolol dần dần nếu có thể. Nếu đau thắt ngực tăng lên hoặc phát triển thiểu năng động mạch vành cấp tính sau khi ngừng điều trị bằng nadolol, phải nhanh chóng điều trị lại bằng nadolol, ít nhất là tạm thời và thực hiện biện pháp thích hợp để điều trị đau thắt ngực không ổn định. Có thể điều trị ADR của nadolol trong khi phẫu thuật, bằng tiêm tĩnh mạch thuốc chủ vận beta (ví dụ, isoproterenol, dopamin, hoặc dobutamin).
Liều lượng và cách dùng
Cách dùng:
Nadolol uống ngày một lần. Khi muốn ngừng phải dùng kéo dài, phải giảm liều dần dần trong một thời gian 1 – 2 tuần.
Liều lượng:
Không có mối liên quan ổn định giữa liều lượng nadolol và hiệu quả điều trị ở các người bệnh khác nhau, nên phải xác định liều tùy theo hiệu quả trên từng cá nhân.
Điều trị tăng huyết áp: Liều nadolol bắt đầu cho người lớn là 20 – 40 mg mỗi ngày, dùng đơn độc hoặc kết hợp với thuốc lợi tiểu. Tăng dần liều, mỗi lần tăng 40 – 80 mg/ngày, cách nhau từ 2 đến 14 ngày, cho tới khi đạt được hiệu quả huyết áp tối ưu. Liều duy trì thường dùng của nadolol là 40 hoặc 80 mg một ngày, có thể cần dùng những liều tới 240 mg hoặc 320 mg mỗi ngày. Nhưng hiện nay khuyến cáo dùng liều thông thường thấp hơn (40 mg – 120 mg). Nếu phải dùng liều cao hơn, nên phối hợp với một thuốc chống huyết áp khác. Đối với người cao tuổi khởi đầu 20 mg/ngày, sau đó chỉnh liều tùy theo đáp ứng của người bệnh.
Điều trị đau thắt ngực: Liều nadolol bắt đầu cho người lớn là 40 mg một ngày. Tăng dần liều, mỗi lần tăng 40 – 80 mg/ngày, cách nhau từ 3 đến 7 ngày, cho tới khi đạt được sự kiểm soát tối ưu đau thắt ngực, hoặc có sự chậm rõ rệt nhịp tim như dưới 55 đập/ phút. Liều duy trì thường dùng là 40 hoặc 80 mg nadolol mỗi ngày, nhưng có sự thay đổi khá rộng về nhu cầu của từng cá nhân, nên phải dò liều cẩn thận để đạt kết quả tối ưu. Có thể cần dùng liều tới 160 hoặc 240 mg mỗi ngày.
Trong loạn nhịp nhanh trên thất: Liều duy trì là 60 – 160 mg nadolol một ngày, uống một lần hoặc chia thành một số lần.
Dự phòng chứng đau nửa đầu: Liều hiệu quả thông thường: 80 – 240 mg/ngày.
Liều lượng trong suy thận: Do thuốc thải trừ chủ yếu qua thận nên người bệnh suy thận cần phải thay đổi liều lượng hoặc khoảng cách dùng thuốc. Ở những người bệnh có độ thanh thải creatinin 10 – 50 ml/phút/1,73 m2, liều dùng chỉ bằng 50% liều thông thường và ở người có độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút/1,73 m2, liều dùng chỉ bằng 25% liều thông thường. Ngoài biện pháp giảm liều, khi dùng thuốc cho người suy thận còn có thể chỉnh khoảng cách dùng thuốc. Dựa vào độ thanh thải creatinin để thay đổi khoảng cách dùng thuốc. Uống liều nadolol thường dùng ở người bệnh suy giảm chức năng thận với những khoảng cách sau đây:
Tương tác thuốc
Muối nhôm, barbiturat, muối calci, cholestyramin, colestipol, thuốc chống viêm không steroid, penicilin hoặc ampicilin, rifampicin, salicylat, sulfinpyrazon, methylphenidat, chất gây cảm ứng p-glycoprotein/ABCB1 làm giảm tác dụng của thuốc chẹn beta do giảm sinh khả dụng và nồng độ thuốc trong huyết tương. Thuốc chẹn beta làm giảm tác dụng của sulfonylurê, dẫn xuất của theophylin và của thuốc chủ vận beta.
Thuốc chẹn beta có thể làm tăng tác dụng/độc tính của flecainid, phenothiazin, paracetamol, clonidin (cơn tăng huyết áp sau hoặc trong khi ngừng một trong hai thuốc), adrenalin (giai đoạn tăng huyết áp ban đầu kèm theo nhịp tim chậm), lidocain, nấm cựa gà (thiếu máu cục bộ ngoại biên), prazosin (hạ huyết áp tư thế), glycosid tim và chất chủ vận cholinergic.
Thuốc chẹn beta có thể ảnh hưởng tới tác dụng hoặc nồng độ của ethanol, disopyramid, thuốc giãn cơ không khử cực và theophylin, tuy nhiên tác dụng khó tiên đoán được.
Thuốc chẹn calci (diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin và verapamil), thuốc tránh thai, flecainid, thuốc ức chế MAO, quinidin, ciprofloxacin làm tăng tác dụng/độc tính của thuốc chẹn – beta.
Độ ổn định và bảo quản
Viên nén nadolol được bảo quản trong lọ kín, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ không quá 25 oC.
Quá liều và xử trí
Triệu chứng quá liều gồm rối loạn về tim, độc hại cho hệ TKTW, co thắt phế quản, hạ glucose huyết và tăng kali huyết. Triệu chứng tim thường gặp nhất gồm giảm huyết áp và chậm nhịp tim; blốc nhĩ – thất, rối loạn dẫn truyền trong tâm thất, sốc do tim, và có thể xảy ra suy tim khi dùng quá liều nghiêm trọng. Tác dụng trên hệ TKTW gồm co giật, hôn mê và ngừng hô hấp.
Việc điều trị gồm điều trị triệu chứng cơn động kinh, các chứng giảm huyết áp, tăng kali huyết và giảm đường huyết. Nhịp tim chậm và giảm huyết áp khi kháng lại atropin, isoproterenol hoặc máy tạo nhịp, có thể đáp ứng với glucagon.
Dùng nhiều liều than hoạt, truyền máu, hoặc thẩm tách máu có thể giúp loại trừ nadolol.