Tên chung quốc tế: Procainamide hydrochloride
Mã ATC: C01BA02.
Loại thuốc: Thuốc chống loạn nhịp tim nhóm Ia.
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 200 mg, 250 mg, 500 mg
Viên nén giải phóng chậm: 500 mg, 750 mg, 1 000 mg.
Ống tiêm: 1 g/10 ml, ống tiêm 1 g/2 ml.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng:
Cơ chế tác dụng chính xác của procainamid (PA) chưa được nghiên cứu đầy đủ, nhưng PA có tác dụng điện sinh lý giống quinidin và được xếp vào nhóm thuốc chống loạn nhịp Ia. PA được cho rằng gắn với kênh natri nhanh ở trạng thái bất hoạt và vì vậy PA có tác dụng ức chế phục hồi sau tái cực. PA cũng ức chế điện thế hoạt động do ức chế dòng kali đi ra ngoài tế bào. PA làm giảm tính kích thích, giảm tốc độ dẫn truyền xung động ở tâm nhĩ, qua nút nhĩ – thất và ở tâm thất, kéo dài thời kỳ điện thế hoạt động và thời kỳ trơ hiệu quả.
Sự thay đổi nồng độ kali (K+) ngoài tế bào ảnh hưởng đến tác dụng của PA. Nồng độ kali thấp thì tác dụng giảm, nồng độ kali cao thì tác dụng tăng. Do đó nồng độ kali ngoài tế bào là một thông số quan trọng trong điều trị bằng PA.
PA còn có tác dụng kháng cholin nhưng tác dụng này yếu nên vai trò lâm sàng hạn chế so với tác dụng điện sinh lý của N-acetyl procainamid (NAPA).
Ở người bệnh, chất chuyển hóa chính N-acetyl procainamid (NAPA) làm cho tác dụng của PA phức tạp. Nồng độ NAPA dao động nhiều giữa các người bệnh và ở một số người bệnh nồng độ này có thể cao hơn nồng độ PA. NAPA kéo dài điện thế hoạt động và thời kỳ trơ hiệu quả, nhưng không có các tính chất chống loạn nhịp của nhóm I do không ức chế kênh natri, mà có tính chất của nhóm III.
Tác dụng của PA lên điện tâm đồ chủ yếu như quinidin, tức là kéo dài thời gian PQ, QRS, QT. QT kéo dài nhiều và chứng tim nhanh thất kiểu xoắn đỉnh có thể xảy ra nhưng ít hơn so với khi dùng quinidin. So với quinidin, PA cũng có tác dụng làm giảm lực co cơ và không có tác dụng lên sức cản của mạch ngoại vi. Trong trường hợp chức năng cơ tim bị giảm, đặc biệt nếu nồng độ trong huyết tương cao và dùng liều cao, có thể gặp suy tim cấp do PA gây ra.
Dược động học:
Hấp thu/sinh khả dụng: Với đường uống, khoảng 75 – 95% liều procainamid được hấp thu qua hệ tiêu hóa, nhưng một số người bệnh tỉ lệ này thấp hơn 50%. Sự hấp thu của procainamid chậm lại khi trì hoãn rỗng dạ dày, giảm nhu động ruột, có thức ăn trong hệ tiêu hóa, giảm pH ruột non. Nồng độ điều trị ở huyết tương là khoảng 4 – 10 microgam/ml, ở nồng độ cao hơn 10 microgam/ml có thể gây ra độc tính cấp. NAPA là chất chuyển hóa của PA, có hoạt tính chống loạn nhịp, có nồng độ điều trị khoảng 5 – 30 microgam/ml. Nồng độ đỉnh của PA đạt được sau khoảng 0,75 – 2,5 giờ sau liều đơn 500 mg đường uống. Nồng độ đỉnh khi dùng đường tĩnh mạch cao hơn đường uống khoảng 30% ở cùng liều điều trị.
Phân bố: Procainamid nhanh chóng được phân bố vào dịch não tủy, gan, lách, thận, phổi, cơ, não và tim. Vd của PA khoảng 2 lít/kg. Vd giảm ở người suy tim. Khoảng 14 – 23% thuốc gắn vào protein huyết tương ở nồng độ điều trị. PA đi qua nhau thai nhưng mức độ chưa được nghiên cứu đánh giá cụ thể. PA và NAPA được phân bố trong sữa và có thể được hấp thu vào trẻ nhỏ bú sữa mẹ. Chuyển hóa và thải trừ: PA được acetyl hóa chủ yếu ở gan để tạo NAPA, phản ứng này phụ thuộc vào đặc tính di truyền. Phản ứng này khác nhau đối với các cá thể khác nhau nhưng hằng định trên cùng một người bệnh. Nửa đời của PA khoảng 2,5 – 4,7 giờ và nửa đời của NAPA là khoảng 6 – 7 giờ ở người có chức năng thận bình thường. PA được bài tiết qua nước tiểu 40 – 70% ở dạng không đổi, các chất chuyển hóa của PA cũng bài tiết qua nước tiểu. Ở người bệnh suy thận, đào thải PA và NAPA bị suy giảm. PA và NAPA có thể được đào thải thông qua chạy thận nhân tạo nhưng không được đào thải thông qua lọc màng bụng.
Chỉ định
Procainamid được chỉ định cho rối loạn nhịp thất đe dọa sự sống như nhịp nhanh thất dai dẳng. Không sử dụng procainamid cho các trường hợp rối loạn nhịp không có triệu chứng. Ngoài ra procainamid còn được chỉ định cho nhịp nhanh thất đơn hình thái hoặc đa hình thái, ngoại tâm thu thất, rối loạn nhịp nhanh trên thất, rung nhĩ hoặc cuồng động nhĩ, cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất. Procainamid có thể được sử dụng cho tim nhịp nhanh với phức bộ QRS giãn rộng (trên 120 ms) không rõ cơ chế, tuy nhiên không phải là thuốc chống loạn nhịp được lựa chọn đầu tiên trong trường hợp này.
Cũng như các thuốc chống loạn nhịp khác dùng điều trị loạn nhịp đe dọa tính mạng, khởi đầu điều trị dùng PA cần phải thực hiện tại bệnh viện. Vì PA có thể gây ra những rối loạn nặng về máu (0,5%) nên chỉ dùng PA khi có chỉ dẫn của bác sĩ.
Chống chỉ định
Blốc tim hoàn toàn: Do PA có tác dụng chặn nút hoặc chặn điều hòa nhịp thất gây nguy cơ vô tâm thu. Khi điều trị tim nhanh thất, nếu thấy xuất hiện chậm nhịp thất đáng kể mà không thấy dẫn truyền nhĩ – thất thì phải ngừng thuốc.
Blốc nhĩ – thất độ 2, độ 3 và các blốc nhánh.
Người mẫn cảm với novocain hay các thuốc tê có cấu tạo este tuy không chắc có nhạy cảm chéo với PA, nhưng thầy thuốc phải chú ý và không dùng PA khi thuốc gây viêm da dị ứng cấp, hen hay các triệu chứng phản vệ.
Người mẫn cảm với PA hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc. Lupus ban đỏ hệ thống: Khi dùng làm tăng các triệu chứng. Xoắn đỉnh.
Thận trọng
Sốc tim, suy cơ tim, huyết áp thấp, nhịp tim chậm.
Có rối loạn điện giải, chú ý đến kali ngoài tế bào; nhược cơ, hen phế quản.
Trường hợp có giảm chức năng thận hoặc gan, suy tim, rất có thể nguy cơ tích lũy PA và NAPA, cần giảm liều một cách thích hợp. Trong trường hợp phải dùng liều cao cho người bệnh có chức năng cơ tim giảm, thì nên điều trị phối hợp với các thuốc chống loạn nhịp khác để giảm liều PA. Khi phối hợp với một thuốc khác có tác dụng giảm co bóp cơ tim như thuốc chẹn beta – giao cảm hoặc thuốc chẹn kênh calci, thì phải hết sức cẩn thận vì dễ làm loạn nhịp nặng lên hoặc phát sinh một dạng loạn nhịp mới.
Để tránh nguy cơ sinh các triệu chứng kiểu lupus ban đỏ hệ thống, phải hạn chế dùng PA và chỉ dùng cho loạn nhịp nặng khi mà thuốc khác không có tác dụng đối với người bệnh.
Cần căn dặn người bệnh chú ý theo dõi, khi thấy có các triệu chứng về khớp và cơ, phải tìm gặp bác sĩ. Cũng cần dặn người bệnh khi thấy sốt, đau họng cần gặp bác sĩ để kiểm tra tình trạng máu, nếu có nghi ngờ giảm bạch cầu trung tính cần cho người bệnh vào bệnh viện ngay.
Thận trọng khi sử dụng PA với người bệnh đã có QT kéo dài hoặc đang dùng thuốc có tác dụng kéo dài khoảng QT.
Cần thận trọng khi sử dụng PA để điều trị nhịp nhanh thất trên bệnh nhân có hẹp mạch vành.
PA được sử dụng thận trọng trên bệnh nhân đang có suy tim sung huyết hoặc có bệnh cơ tim vì PA có thể gây giảm cung lượng tim. Một vài dạng bào chế của PA có thể có chứa sulfit, có thể gây sốc phản vệ và đe dọa tính mạng bệnh nhân. Phản ứng này có thể xảy ra với tần suất cao hơn ở người cơ địa bị hen.
Thận trọng với bệnh nhân có biểu hiện suy tủy.
Thời kỳ mang thai
Chưa có nghiên cứu trên động vật để đánh giá tác dụng của procainamid lên sinh sản. Chưa có bằng chứng rõ ràng để khẳng định procainamid có ảnh hưởng tới thai nhi khi sử dụng ở phụ nữ có thai hay không. Procainamid có thể đi qua nhau thai, nhưng mức độ chưa được nghiên cứu đánh giá rõ ràng. Chỉ sử dụng procainamid ở phụ nữ có thai khi thật cần thiết và lợi ích mang lại nhiều hơn tác hại.
Thời kỳ cho con bú
PA và NAPA được phân bố ở sữa. Khi nồng độ tổng cộng PA và NAPA ở huyết tương mẹ là 8 microgam/ml thì ở sữa là 64,8 microgam/ml. Nếu trẻ bú 1 lít sữa/24 giờ thì đã uống theo 65 mg/24 giờ (PA và NAPA). Bởi vì những tác dụng phụ nghiêm trọng tiềm tàng ở trẻ nhỏ bú mẹ, bác sĩ điều trị nên cân nhắc việc dừng cho trẻ bú hoặc dừng uống procainamid dựa trên mức độ quan trọng của procainamid trong điều trị cho người mẹ.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Tụt huyết áp và giảm dẫn truyền nặng là những ADR nghiêm trọng ở nồng độ cao procainamid trong huyết tương (> 10 microgam/ml), đặc biệt khi dùng đường tĩnh mạch. Xoắn đỉnh có thể xảy ra, đặc biệt khi nồng độ NAPA > 30 microgam/ml.
Phản ứng quá mẫn là phản ứng thường gặp khi sử dụng PA. Tỉ lệ bệnh nhân bị lupus ban đỏ hệ thống là khoảng 30% khi sử dụng PA kéo dài. Một số phản ứng quá mẫn khác không liên quan tới lupus bao gồm: Rối loạn máu, phù mạch, ngứa, nổi ban, đỏ da và tăng gama globulin.
Ít nhất 10% số người bệnh có biểu hiện các ADR cấp tính. Thường gặp, ADR >1/100
Toàn thân: Triệu chứng giống lupus ban đỏ kèm theo đau ở khớp và cơ.
Tuần hoàn: Loạn nhịp tim, hạ huyết áp, yếu cơ.
Tiêu hóa: Chán ăn, buồn nôn, nôn.
Da: Ngoại ban, ngứa.
Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
Toàn thân: Sốt, tăng bạch cầu ưa eosin, mày đay, chóng mặt. TKTW: Trầm cảm, loạn thần, ảo giác.
Hiếm gặp, ADR <1/1 000
Máu: Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt.
Tiêu hóa: Ỉa chảy, thay đổi vị giác.
Các phản ứng khác: Yếu cơ.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Những phản ứng quá mẫn giống như những triệu chứng lupus ban đỏ, kể cả những biến đổi về máu, có thể gặp đặc biệt khi điều trị thời gian kéo dài. Những phản ứng này thường nhất thời và tự khỏi nhưng đôi khi có thể cần phải sử dụng corticoid.
Cần tiến hành điều trị trong bệnh viện, có theo dõi chặt chẽ chức năng tim vì dùng PA có nguy cơ gây loạn nhịp tim. Các trường hợp giảm kali huyết và suy tim thì cần điều chỉnh nồng độ kali huyết và điều trị suy tim trước khi bắt đầu điều trị bằng PA.
Theo dõi công thức máu hàng tuần trong vòng 3 tháng đầu tiên và định kỳ vào thời gian tiếp theo, nếu phát hiện có suy giảm bạch cầu, tiểu cầu thì nên cân nhắc dừng điều trị bằng PA.
Liều lượng và cách dùng
Cách dùng:
Uống: Không bẻ hoặc nghiền nát hoặc nhai viên nén giải phóng chậm.
Tiêm tĩnh mạch: Phải pha loãng trước khi truyền, tốc độ truyền không quá 50 mg/phút.
Liều lượng:
Liều lượng thay đổi theo từng cá thể, rất phụ thuộc vào tuổi, chức năng gan, thận, tình trạng của tim.
Người lớn (chức năng thận bình thường):
Uống: Công thức quy ước: 250 – 500 mg/3 – 4 giờ và viên nén giải phóng chậm: 500 mg/8 giờ. Liều có thể tới 50 mg/kg/24 giờ, chia làm 4 – 6 giờ/lần và với viên chậm chia làm 3 – 4 lần. Một số trường hợp có thể cho liều khởi đầu 1 g hoặc liều điều trị 1 g trong 2 giờ. Tiêm bắp: Tương tự liều uống; trường hợp đang phẫu thuật, gây mê, có thể dùng liều 100 – 500 mg.
Tiêm tĩnh mạch: Cần cho các trường hợp nặng và cấp cứu. Pha thuốc vào dung dịch glucose 5%, tiêm truyền chậm, truyền nhanh có thể gây hạ huyết áp, cần liên tục theo dõi huyết áp và điện tâm đồ. Công thức quy ước: Truyền liều 50 mg/phút đến tổng liều 10 mg/kg, tiếp theo truyền 4 mg/phút giảm dần tới 2 mg/phút trong 2 giờ rồi tiếp tục trong thời gian 12 – 24 giờ.
Một công thức khác: Truyền liên tục 100 mg/5 phút (không quá 50 mg/phút) đến khi chặn được loạn nhịp hoặc đến liều tối đa 1 g. Thường đạt được chuyển biến tốt sau khi dùng 100 – 200 mg, nói chung không cần quá 500 – 600 mg.
Khi chuyển sang dùng đường uống: Sau 3 – 4 giờ liều tiêm truyền cuối cùng bắt đầu uống liều đầu tiên.
Trẻ em: Nói chung không nên dùng PA cho trẻ em. Nồng độ trong huyết tương và nửa đời của PA ở trẻ sơ sinh và trẻ em dưới 5 – 6 tuổi thay đổi rất rõ tùy từng cá thể. Tuy nhiên, có gợi ý liều lượng sau đây:
Uống (hoặc tiêm bắp): 40 – 60 mg/kg/24 giờ chia ra 4 – 6 lần. Tiêm tĩnh mạch: Liều khởi đầu 10 – 12 mg/kg, sau đó truyền liên tục 20 – 75 microgam/kg/phút.
Người trên 50 tuổi: Độ thanh thải PA và NAPA ở thận thường giảm, có thể gây tích lũy thuốc, nên giảm liều.
Người suy gan: Tránh dùng hoặc giảm liều. Suy gan có thể làm thay đổi tác dụng của PA, làm giảm rõ rệt bài tiết PA và NAPA qua thận, gây tích lũy thuốc, nên cần phải giảm liều. Sự giảm liều tùy thuộc bệnh của người bệnh nên không thể định công thức phù hợp cho các trường hợp khác nhau.
Người suy thận: Tránh dùng hoặc giảm liều. Thiểu năng thận dễ gây tích lũy PA, đặc biệt là NAPA có nửa đời dài hơn, tích lũy nhiều hơn và không có tác dụng của thuốc chống loạn nhịp nhóm I. Triệu chứng chính giống như do dùng quá liều. Do đó phải tùy chức năng thận mà điều chỉnh liều như sau:
Uống: Clcr > 50 ml/phút: Cách 4 – 6 giờ dùng 1 lần; Clcr 10 – 50 ml/phút: Cách 6 – 12 giờ dùng 1 lần; Clcr < 10 ml/phút: Cách 8 – 24 giờ dùng 1 lần.
Tiêm tĩnh mạch: Liều nạp: Giảm liều còn 12 mg/kg ở người suy thận nặng; Liều duy trì: Giảm 1/3 liều ở người suy thận vừa, giảm 2/3 liều ở người suy thận nặng.
Sử dụng cho người có bệnh tim khác:
Quan trọng là cần kiểm tra suy tim. Suy tim có thể gây tích lũy PA, NAPA cần phải giảm liều.
Chú ý các trường hợp suy tim sung huyết, tổn thương cơ tim hoặc bệnh cơ tim, bệnh tim thiếu máu cục bộ cấp, bệnh tim thực thể nặng.
Cuồng động nhĩ hoặc rung nhĩ: Phải khử rung hoặc điều trị bằng digitalis trước khi dùng PA. Nhịp nhanh nhĩ cần được điều trị trước bằng digoxin. Loạn nhịp có liên quan đến ngộ độc digitalis: Chỉ xét dùng PA khi đã ngừng digitalis và điều trị bằng kali, lidocain hoặc phenytoin mà không có tác dụng. Cần giảm liều ở người bệnh bị blốc nhĩ thất độ I dựa trên sự cân nhắc giữa lợi ích điều trị và nguy cơ làm tăng blốc tim mà xác định có nên điều trị tiếp hay không.
Tương tác thuốc
PA có thể làm giảm tác dụng của thuốc đối giao cảm như neostigmin, làm tăng tác dụng của các thuốc chống tăng huyết áp, thuốc kháng muscarin, thuốc phong bế thần kinh – cơ (thuốc giãn cơ).
Không phối hợp PA với các thuốc chống loạn nhịp có tác dụng giống PA, như quinidin, flecainamid, disopyramid, sotalol hoặc bretylium.
Amiodaron (uống) làm tăng nồng độ PA trong huyết tương. Liều tiêm tĩnh mạch của PA phải giảm đi 20 – 30% khi phối hợp hai thuốc này. Lidocain dùng phối hợp với PA có thể gây ADR về thần kinh. Các thuốc tiêu hóa như thuốc kháng acid làm giảm khả dụng sinh học của PA. Tránh dùng đồng thời.
Thuốc kháng histamin H1 như astemizol, thuốc chống sốt rét như halofantrin và các chất khác, làm tăng khoảng QT (giống tác dụng của PA) có thể gây loạn nhịp thất và xoắn đỉnh khi dùng đồng thời với PA.
Thuốc kháng histamin H2: Cimetidin và ranitidin có thể làm tăng nồng độ PA nếu dùng đồng thời và có thể gây ra độc tính của PA, tương tác này nặng hơn ở bệnh nhân nhiều tuổi và bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận. Cần thận trọng theo dõi bệnh nhân, theo dõi nồng độ PA trong máu và điều chỉnh liều PA. Famotidin được chứng minh là không gây ra tương tác kiểu này.
Thuốc kháng khuẩn: Trimethoprim làm tăng nồng độ PA trong huyết tương nên khi dùng phối hợp thì cần giảm liều PA. Các sulfamid bị kháng bởi PA (giống như với novocain), cần điều chỉnh liều. PA tăng tác dụng phong bế thần kinh cơ của các kháng sinh aminoglycosid.
Các thuốc tăng tiết cholin: PA có tác dụng kháng cholin nên làm giảm tác dụng của thuốc điều trị nhược cơ, có thể cả với thuốc điều trị glôcôm.
Rượu làm giảm nửa đời của PA vì rượu làm tăng phản ứng acetyl hóa của PA.
Ofloxacin làm giảm mức lọc thận với PA, do đó làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ đỉnh của PA.
Acid para-aminobenzoic có thể làm giảm mức lọc thận với NAPA, do đó làm tăng nồng độ và nửa đời của NAPA.
Độ ổn định và bảo quản
Bảo quản ở 15 – 30 °C. Khi pha thuốc vào dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dung dịch glucose 5% để được dung dịch tiêm truyền có nồng độ khoảng 2 – 4 mg/ml, dung dịch ổn định trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng và 7 ngày trong tủ lạnh.
Người bệnh suy tim cần tiêm tĩnh mạch PA không dung nạp Na+ đưa vào từ dung dịch natri clorid 0,9%, vì vậy nên pha thuốc tiêm trong dung dịch glucose 5%. Vì PA kém bền trong dung dịch glucose 5%, nên sau khi trộn liều thuốc tiêm với thể tích thích hợp dung dịch glucose 5% phải bảo quản dung dịch truyền này ở 5 oC nếu không dùng ngay.
Quá liều và xử trí
Triệu chứng: ADR nặng hơn. Trên điện tâm đồ xuất hiện phức hợp QRS giãn rộng, các khoảng QT, PR kéo dài, các sóng R, T hạ thấp, tăng blốc nhĩ – thất. Có thể gặp tăng ngoại tâm thu thất, thậm chí tăng nhịp thất hoặc rung thất, hạ huyết áp (chủ yếu khi tiêm tĩnh mạch), trầm cảm, run, thậm chí suy hô hấp.
Các triệu chứng thường gặp xảy ra khi nồng độ PA trong huyết tương trên 15 microgam/ml. Các triệu chứng không thường gặp xuất hiện khi nồng độ PA trong huyết tương 12 – 15 microgam/ml. Các triệu chứng hiếm gặp xuất hiện khi nồng độ PA trong huyết tương ở 10 – 12 microgam/ml. Uống liều đơn 2 000 mg có thể gây các triệu chứng quá liều, 3 000 mg có thể gây nguy hiểm, đặc biệt ở người có quá trình acetyl hóa chậm, suy thận hoặc bệnh tim.
Xử trí: Làm các xét nghiệm máu, tìm kháng thể kháng nhân, phát hiện lupus ban đỏ trước và đều đặn trong điều trị để đề phòng, phát hiện và xử trí kịp thời các tai biến. Không có thuốc giải độc PA đặc hiệu nên nói chung chỉ điều trị triệu chứng và dùng các biện pháp phụ trợ.
Nếu mới uống cần cho rửa dạ dày, gây nôn. Khôi phục hô hấp, tuần hoàn bằng các biện pháp cơ học, dùng thuốc co mạch, đặt máy tạo nhịp, theo dõi và điều chỉnh nhịp tim, huyết áp, chức năng thận. Lọc máu nhân tạo hoặc truyền máu để tăng thải trừ PA và NAPA. Lupus ban đỏ sẽ mất dần sau khi ngừng thuốc, nếu cần có thể điều trị bằng corticoid.