Tên chung quốc tế: Propafenone.
Mã ATC: C01BC03.
Loại thuốc: Thuốc chống loạn nhịp nhóm Ic.
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén bao phim: 150 mg, 225 mg và 300 mg (dạng propafenon hydroclorid).
Nang giải phóng kéo dài: 225 mg, 325 mg, 425 mg.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng
Propafenon là thuốc chống loạn nhịp nhóm Ic có tác dụng gây tê và tác dụng trực tiếp ổn định màng tế bào cơ tim. Nghiên cứu trên động vật cho thấy cơ chế tác dụng của propafenon là gắn trực tiếp vào kênh natri nhanh ở cả trạng thái hoạt động và không hoạt động. Tác dụng điện sinh lý của propafenon trên tim thể hiện qua sự giảm tốc độ khử cực nhanh (pha 0) của điện thế hoạt động dẫn tới làm tăng ngưỡng kích thích tâm trương và kéo dài giai đoạn trơ. Propafenon làm giảm tính tự động tự phát và giảm tính kích thích của tim.
Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hoạt tính ức chế beta adrenergic yếu của propafenon, bằng khoảng 1/40 lần hoạt tính của propranolol. Ngoài ra, ở nồng độ rất cao trong ống nghiệm, propafenon có thể ức chế kênh calci, nhưng hoạt tính này có thể không có ý nghĩa trong tác dụng chống loạn nhịp của propafenon trên lâm sàng.
Nghiên cứu điện sinh lý học trên người bệnh được chẩn đoán nhịp nhanh thất cho thấy propafenon làm kéo dài dẫn truyền A – V, A – H và H – V. Propafenon ít hoặc không có tác dụng trên chức năng nút xoang. Trên điện tim cho thấy propafenon làm kéo dài khoảng PR và QRS.
Dược động học
Hấp thu: Propafenon hydroclorid được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua hệ tiêu hóa khi dùng đường uống. Sinh khả dụng tuyệt đối thay đổi khoảng 5 – 50% tùy thuộc vào đặc tính chuyển hóa liên quan đến di truyền của người bệnh. Hầu hết người bệnh thuộc kiểu hình chuyển hóa nhanh (90% dân cư châu Âu), propafenon được chuyển hóa nhanh ở gan lần đầu tạo ra 2 chất chủ yếu có hoạt tính là 5-hydroxypropafenon (5-OHP) và N-depropylpropafenon (NDPP). Ở những người bệnh này, sinh khả dụng tuyệt đối phụ thuộc vào liều và dạng bào chế, tăng khi uống thuốc cùng với thức ăn. Đối với người chuyển hóa chậm, ít hoặc không xảy ra chuyển hóa qua gan lần đầu, do đó sinh khả dụng không phụ thuộc liều, không phụ thuộc vào thức ăn. Ở những người bệnh này, rất ít 5-OHP được tạo thành do vậy chỉ có propafenon là chất có hoạt tính.
Khi uống thuốc (viên thường) nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khoảng 2 – 3,5 giờ ở hầu hết các người bệnh.
Phân bố: Propafenon hòa tan nhanh trong lipid và nhanh chóng được phân bố tới phổi, gan và tim. Thể tích phân bố của propafenon khoảng 3 lít/kg. Mức độ gắn của thuốc với protein phụ thuộc vào nồng độ, 96% propafenon gắn với protein huyết tương ở nồng độ 0,5 – 2 microgam/ml. Hầu hết propafenon trong huyết tương gắn với α1-acid glycoprotein và ít gắn vào albumin hơn. Propafenon và
5-OHP có thể đi qua nhau thai và được phân bố vào sữa. Chuyển hóa: Có hai loại chuyển hóa propafenon. Ở hơn 90% người bệnh, thuốc được chuyển hóa nhanh với nửa đời là 2 – 10 giờ. Ở những người bệnh này, 5-OHP được tạo ra thông qua CYP2D6 và NDPP thông qua CYP3A4 và CYP2A1. Với khoảng 10% người bệnh, propafenon được chuyển hóa chậm với nửa đời khoảng 10 – 32 giờ.
Thải trừ: Các chất chuyển hóa được thải trừ chủ yếu ở phân thông qua bài tiết qua mật. Khoảng dưới 1% liều propafenon được bài tiết ở dạng không thay đổi qua nước tiểu hoặc phân. Thuốc không được đào thảo thông qua quá trình lọc máu nhân tạo.
Chỉ định
Cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất, bao gồm cuồng động nhĩ hoặc rung nhĩ kịch phát và nhịp nhanh kịch phát do cơ chế vòng vào lại có sự tham gia của nút nhĩ – thất hoặc đường dẫn truyền phụ. Chỉ sử dụng khi các rối loạn nhịp này không đáp ứng hoặc có chống chỉ định với điều trị tiêu chuẩn.
Loạn nhịp thất đe dọa sự sống: Cơn nhịp nhanh thất dai dẳng.
Chống chỉ định
Suy tim không kiểm soát được với phân suất tống máu thất trái nhỏ hơn 35%.
Sốc tim, ngoại trừ sốc gây ra do rối loạn nhịp.
Nhồi máu cơ tim trong vòng 3 tháng.
Tim nhịp chậm mức độ nặng.
Hội chứng Brugada.
Rối loạn điện giải nặng.
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nặng.
Tụt huyết áp.
Nhược cơ.
Rối loạn chức năng xoang nhĩ.
Rối loạn dẫn truyền nhĩ, blốc nhĩ thất từ độ 2 trở lên, rối loạn dẫn truyền trong thất.
Có tiền sử dị ứng với propafenon hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Thận trọng
Do tác dụng gây loạn nhịp của thuốc: Ngoại tâm thu thất, nhịp nhanh thất, rung thất xoắn đỉnh.
Co thắt phế quản không phải do dị ứng (viêm phế quản mạn tính, khí phế thũng).
Suy tim sung huyết.
Rối loạn dẫn truyền tim (nghẽn nhĩ thất độ I, II, III)
Máy tạo nhịp vĩnh viễn: Gây thay đổi ngưỡng và nhịp của máy. Rối loạn tạo máu: Mất bạch cầu hạt.
Rối loạn chức năng thần kinh – cơ.
Tụt huyết áp, mất cân bằng điện giải.
Suy giảm chức năng gan, thận.
Thời kỳ mang thai
Chưa có những nghiên cứu đầy đủ và được kiểm tra chặt chẽ trên phụ nữ mang thai. Tuy vậy, chỉ nên dùng cho phụ nữ mang thai khi lợi ích có thể mang lại hơn hẳn nguy cơ đối với thai nhi.
Thời kỳ cho con bú
Sử dụng thận trọng vì thuốc có bài tiết qua sữa.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
ADR thường gặp nhất của propafenon là trên hệ tiêu hóa, tim mạch, TKTW và thường liên quan tới liều dùng. Người bệnh chuyển hóa chậm và người bệnh cao tuổi có thể bị tăng cao nguy cơ bị ADR hơn vì nồng độ propafenon trong máu cao hơn. Các ADR thường giảm theo thời gian và có thể thay đổi khi giảm liều hoặc thay đổi khoảng cách dùng thuốc. Trong thử nghiệm lâm sàng, có khoảng 20% người bệnh phải dừng thuốc vì ADR.
Thường gặp, ADR > 1/100
Toàn thân: Mệt mỏi, đau ngực (đau thắt ngực), chóng mặt, nhức đầu, chán ăn.
Tim mạch: Rối loạn dẫn truyền xung động, tác dụng gây loạn nhịp bao gồm nguy cơ loạn nhịp thất nặng, gây nên hoặc làm nặng thêm suy tim (tác dụng giảm lực co cơ).
TKTW: Mắt mờ, bồn chồn.
Tiêu hóa: Táo bón, ỉa chảy, buồn nôn, nôn, vị kim loại, khô miệng, đau bụng, chán ăn, đầy hơi.
Da: Phát ban.
Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
Toàn thân: Phản ứng phản vệ, mày đay.
Máu: Giảm bạch cầu.
Gan: Tăng các transaminase, phosphatase kiềm, ứ mật.
Hiếm gặp, ADR <1/1 000
Máu: Giảm tiểu cầu, tăng nguy cơ chảy máu, mất bạch cầu hạt. TKTW: Mất điều hòa, run, dị cảm, rối loạn giấc ngủ, trầm cảm, lú lẫn, co giật, ác mộng.
Da: Ban đỏ, ngứa, rụng tóc.
Hô hấp: Viêm màng phổi.
Thần kinh: Triệu chứng ngoại tháp.
Tiết niệu – sinh dục: Giảm sinh tinh trùng, liệt dương.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Đối với mỗi người bệnh điều trị bằng propafenon cần phải đánh giá về điện tâm đồ và về lâm sàng trước và trong khi điều trị để xác định xem đáp ứng của người bệnh với propafenon như thế nào để tiếp tục điều trị.
Phải điều trị người bệnh có suy tim sung huyết cho tới bù hoàn toàn trước khi dùng propafenon, vì propafenon có cả tác dụng chẹn beta và tác dụng giảm lực co cơ tim (có liên quan với liều). Nếu suy tim sung huyết xấu đi, phải ngừng propafenon (trừ khi suy tim sung huyết là do loạn nhịp tim), khi được chỉ định, sẽ bắt đầu lại với liều lượng thấp hơn và chỉ sau khi đã thực hiện được sự bù trừ đầy đủ. Khi phát hiện blốc nhĩ – thất độ 2 hoặc độ 3, phải giảm liều hoặc ngừng propafenon.
Kinh nghiệm đối với người bệnh có hội chứng rối loạn nút xoang còn rất hạn chế và không nên điều trị những người bệnh này với propafenon.
Khi thấy có sốt và/hoặc giảm bạch cầu không rõ nguyên nhân, đặc biệt trong 3 tháng đầu điều trị, cần xem xét khả năng có mất bạch cầu hạt và/hoặc giảm bạch cầu hạt. Cần chỉ dẫn cho người bệnh phải nhanh chóng báo cáo về mọi dấu hiệu nhiễm khuẩn như sốt, viêm họng hoặc rét run.
Phải dùng propafenon thận trọng cho người bệnh suy chức năng gan. Rối loạn chức năng gan nặng làm tăng sinh khả dụng của propafenon tới khoảng 70% so với mức 3 – 40% ở người bệnh có chức năng gan bình thường. Do đó, liều propafenon dùng cho người bệnh suy gan sẽ là khoảng 20 – 30% của liều dùng cho người bệnh có chức năng gan bình thường. Cần theo dõi cẩn thận những tác dụng dược lý quá mức.
Một tỷ lệ đáng kể những chất chuyển hóa của propafenon (18,5 – 38% liều sử dụng/48giờ) được bài tiết trong nước tiểu. Cần dùng thận trọng propafenon cho những người bệnh suy thận. Theo dõi cẩn thận những người bệnh này về những dấu hiệu quá liều.
Liều lượng và cách dùng
Cách dùng:
Nuốt toàn bộ viên thuốc, không nghiền hoặc nhai. Có thể uống thuốc cùng bữa ăn.
Liều lượng:
Phải dò liều propafenon theo từng cá nhân trên cơ sở đáp ứng và sự dung nạp phụ thuộc vào kiểu chuyển hóa nhanh hay chậm của người bệnh.
Nên bắt đầu điều trị với liều propafenon uống 150 mg, cứ 8 giờ một lần (450 mg/ngày). Có thể tăng liều ở những khoảng cách thời gian tối thiểu 3 – 4 ngày, tới 225 mg, cứ 8 giờ một lần (675 mg/ngày) và nếu cần thiết, tới 300 mg, cứ 8 giờ một lần (900 mg/ngày).
Liều uống duy trì là 150 – 200 mg, cứ 8 giờ một lần. Bắt đầu dùng propafenon phải được theo dõi nội trú tại bệnh viện. Người bệnh cân nặng dưới 70 kg cần phải giảm liều.
Chưa xác định được hiệu lực và an toàn của những liều lượng vượt quá 900 mg/ngày. Ở những người bệnh phức hợp QRS giãn rộng hoặc blốc nhĩ – thất độ 2 hoặc độ 3, phải xem xét việc giảm liều lượng.
Cũng như với những thuốc chống loạn nhịp khác, ở người cao tuổi hoặc ở người bệnh có thương tổn cơ tim rõ rệt từ trước, phải tăng liều propafenon từng bước chậm hơn trong thời kỳ đầu điều trị. Với người bệnh suy gan: Cần điều chỉnh giảm liều với viên uống thông thường: 70 – 80% liều bình thường.
Trong suy thận, nên dùng liều propafenon khởi đầu thấp hơn.
Tương tác thuốc
Thuốc ảnh hưởng hoặc được chuyển hóa bởi hệ enzym của microsom gan:
Chuyển hóa của propafenon thông qua trung gian hệ cytochrom P450 (CYP), bao gồm CYP2D6 (con đường chuyển hóa chủ yếu), CYP1A2 và CYP3A4. Người bệnh nên được theo dõi và nên được giảm liều propafenon khi dùng cùng với các chất ức chế CYP2D6 (ví dụ desipramin, paroxetin, quinidin, ritonavir, sertralin), CYP1A2 (ví dụ amiodaron) hoặc CYP3A4 (ví dụ erythromycin, ketoconazol, ritonavir, saquinavir). Những thuốc này có thể làm tăng nồng độ propafenon trong máu. Ngoài ra, propafenon ức chế CYP2D6, do đó cần thận trọng khi sử dụng thuốc này đồng thời với các thuốc là cơ chất của CYP2D6 (ví dụ desipramin, haloperidol, imipramin, metoprolol, propranolol, venlafaxin) vì có thể làm tăng nồng độ của những thuốc này, nên giảm liều khi sử dụng đồng thời với propafenon.
Quinidin: Những liều nhỏ quinidin ức chế hoàn toàn quá trình chuyển hóa hydroxyl – hóa, làm cho tất cả người bệnh trở thành người chuyển hóa chậm. Cho đến nay, có rất ít thông tin trong việc sử dụng đồng thời propafenon và quinidin.
Thuốc tê: Sử dụng đồng thời thuốc tê (như trong khi đặt máy tạo nhịp tim, trong phẫu thuật, hoặc dùng cho răng) có thể làm tăng nguy cơ ADR của hệ TKTW.
Digitalis: Propafenon làm tăng nồng độ digoxin huyết thanh khoảng từ 35% với liều propafenon 450 mg/ngày đến 85% với liều 900 mg/ngày mà không ảnh hưởng đến độ thanh thải digoxin ở thận. Cần phải định lượng nồng độ digoxin trong huyết tương ở người bệnh dùng đồng thời và thông thường phải giảm liều digoxin khi bắt đầu dùng propafenon, đặc biệt khi dùng liều digoxin tương đối lớn hoặc khi nồng độ trong huyết tương tương đối cao. Thuốc đối kháng – beta: Dùng đồng thời propafenon và propranolol làm tăng đáng kể nồng độ propranolol huyết tương và nửa đời thải trừ mà không làm thay đổi nồng độ propafenon trong huyết tương. Cũng có những nhận xét tương tự đối với metoprolol. Sự tăng nồng độ metoprolol trong huyết tương có thể thắng được tính chọn lọc tương đối với tim của thuốc này. Mặc dù thuốc chẹn beta có phạm vi điều trị rộng, có thể cần phải giảm liều khi dùng đồng thời với propafenon.
Warfarin: Khi dùng propafenon đồng thời với warfarin, nồng độ warfarin trong huyết tương ở trạng thái ổn định tăng 39% với sự tăng tương ứng về thời gian prothrombin khoảng 25%. Do đó cần theo dõi thường kỳ thời gian prothrombin và điều chỉnh liều lượng warfarin nếu cần.
Cimetidin: Sử dụng đồng thời propafenon và cimetidin làm tăng nồng độ propafenon trong huyết tương ở trạng thái ổn định 20% mà không thấy có thay đổi về thông số điện tâm đồ vượt quá những thông số khi dùng propafenon một mình.
Fluoxetin: Làm tăng nồng độ propafenon.
Ritonavir: Không sử dụng đồng thời với propafenon vì có thể gây tăng nồng độ propafenon trong máu và dẫn tới ADR nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng.
Thuốc kéo dài khoảng QT: Không sử dụng propafenon với thuốc kéo dài khoảng QT như phenothiazin, cisaprid, bepridil, thuốc chống trầm cảm ba vòng và thuốc kháng sinh nhóm macrolid. Theophylin: Propafenon có thể làm tăng nồng độ theophylin vì vậy cần theo dõi sát người bệnh và định lượng nồng độ theophylin khi phối hợp hai thuốc này.
Rifampin: Làm tăng chuyển hóa của propafenon dẫn tới giảm nồng độ và giảm tác dụng chống loạn nhịp của propafenon. Phenobarbital: Làm giảm nồng độ của propafenon do làm tăng đào thải.
Thuốc khác: Có ít kinh nghiệm về sự phối hợp của propafenon với những thuốc đối kháng calci và thuốc lợi tiểu, trong đó không thấy có biểu hiện về những ADR có ý nghĩa lâm sàng.
Độ ổn định và bảo quản
Bảo quản thuốc ở nhiệt độ 15 – 30 oC. Đựng trong lọ kín, tránh ánh sáng.
Quá liều và xử trí
Những triệu chứng quá liều thường nặng nhất trong vòng 3 giờ sau khi uống, có thể gồm hạ huyết áp, ngủ gà, nhịp tim chậm, rối loạn dẫn truyền trong nhĩ và thất, hiếm gặp co giật và loạn nhịp thất mức độ cao.
Khử rung cũng như việc tiêm truyền dopamin và isoproterenol có hiệu quả kiểm soát nhịp và huyết áp. Làm giảm co giật bằng tiêm tĩnh mạch diazepam. Có thể cần áp dụng những biện pháp hồi sức chung như hỗ trợ hô hấp bằng máy và xoa bóp tim bên ngoài.
Tên thương mại
Rytmonorm.